几项针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）新疗法的近期临床试验，将可测量残留病（MRD）检测结果作为主要终点，并假设其是无进展生存期（PFS）的准确替代指标，而PFS本身又是总生存期的替代终点。然而，在接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK-i）联合或不联合维奈克拉治疗，或固定疗程治疗方案后，MRD检测结果是否与PFS准确相关仍存在争议。

2026年4月30日，中山大学梁洋和王维达共同通讯在Leukemia 在线发表题为“Measurable residual disease is not a universally reliable surrogate for progression-free survival in clinical trials of new chronic lymphocytic leukemia therapies”的研究论文。该研究检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆截至2025年2月8日的文献，共纳入43项试验，涉及9628名受试者，以评估MRD预测PFS的准确性。

在个体层面，可检测到MRD（dMRD）的受试者其疾病进展或死亡风险显著高于未检测到MRD（uMRD）的受试者（风险比[HR]=3.67；95%可信区间[CrI] 3.34, 4.03；P<0.01）。相反，在试验层面，MRD检测结果与PFS之间的相关性较弱（Spearman相关系数[R]=-0.33；决定系数[R²]=0.06），尤其是在BTK-i治疗（R=-0.05，R²=0.03）和基于维奈克拉的治疗方案（R=-0.28，R²=0.02）中。对于涉及化学免疫治疗和/或单克隆抗体等药物的治疗方案，相关性更强，其中骨髓MRD检测（R=-0.94；R²=0.86）比血液检测能更准确地预测PFS。在按治疗方式进行分层的敏感性分析中，作者发现固定疗程治疗中的治疗效应相关性接近预设的有效性阈值（R=-0.80 [–0.93, –0.53]；R²=0.43，P<0.01）。作者的数据表明，MRD检测结果作为PFS替代指标的准确性具有情境依赖性，受治疗方案、治疗类型及检测样本来源的影响，在用于指导临床或监管决策时应谨慎解读。

近年来，几项针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）新疗法的临床试验将可测量残留病（MRD）检测结果作为主要终点，前提是该检测结果是无进展生存期（PFS）的准确替代指标，而PFS本身是总生存期的替代终点。欧洲药品管理局（EMA）已接受MRD检测结果作为PFS的中间终点，但美国食品药品监督管理局（US FDA）尚未采纳。PFS的改善是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis；伊布替尼、阿卡替尼、扎努布替尼）和B细胞淋巴瘤-2抑制剂（BCL-2is；维奈克拉、利沙托克拉）获得监管批准的依据，这引发了一个问题：CLL新药是否也应基于MRD检测结果获批。

图1. 试验层面的敏感性分析按治疗方案和治疗策略进行分层，针对可测量残留病灶（MRD）的对数优势比（logOR）以及无进展生存期（PFS）的风险比（HR）（摘自Leukemia ）

为确定MRD作为CLL中PFS替代指标的价值，作者通过一项临床试验荟萃分析，评估了MRD检测预测CLL患者PFS的准确性。作者的数据表明，MRD作为PFS替代指标的准确性取决于治疗方案、治疗类型及检测样本来源。

参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41375-026-02970-x