伪狂犬病病毒（PRV）属于甲型疱疹病毒亚科，主要感染猪，对养猪业构成严重威胁。近年来，已报道新兴PRV变异株可感染人类，主要引起脑炎。铁死亡是一种新近发现的程序性细胞死亡形式，其特征为铁依赖性脂质过氧化。它已被认为与多种疾病的发病机制相关，包括神经退行性疾病和病毒感染。然而，PRV是否在中枢神经系统中诱导铁死亡及其潜在机制仍尚未完全阐明。
2026年4月28日，中国农业大学杨汉春和胡艳欣共同通讯在PNAS 在线发表题为“Pseudorabies virus triggers ferritinophagy-mediated ferroptosis and neuroinflammation in viral encephalitis”的研究论文。该研究表明，PRV感染可在N2a细胞、小鼠原代神经元及小鼠大脑中诱导铁死亡。具体而言，PRV感染触发N2a细胞、小鼠原代神经元及脑组织中的铁蛋白自噬，增加细胞内游离铁水平及其继发的脂质过氧化，最终驱动铁死亡。此外，PRV诱导的铁死亡与神经炎症密切相关。
在机制上，铁死亡上调前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）的表达，从而增强前列腺素E2（PGE2）的合并并加重炎症反应。整合转录组学和代谢组学分析进一步证实，PRV诱导的铁死亡通过PTGS2/PGE2通路驱动神经炎症。值得注意的是，使用铁死亡抑制剂去铁胺进行治疗，可有效减轻PRV诱导的铁死亡，降低小鼠脑内的病毒滴度，并缓解病毒性脑炎。总之，本研究揭示了铁死亡在PRV诱导的病毒性脑炎中的关键作用，为治疗PRV相关的神经系统疾病提供了治疗思路。
甲型疱疹病毒亚科（Alphaherpesvirinae）包含数种常感染人类的病毒，例如单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）。伪狂犬病病毒（PRV）作为该亚科的另一成员，曾被视为一种动物特异性病原体。然而，越来越多的证据表明，新出现的PRV变异株具有感染人类的潜力。2019年，研究人员首次从一名患者的脑脊液中分离出人源性PRV毒株，其与2011年后在中国猪群中检测到的PRV变异株在系统发育上高度相关。这为PRV感染人类的潜力提供了直接的病毒学证据。HSV和VZV在人类中高度流行，全球超过85%的成年人携带HSV-1抗体。与HSV和VZV类似，PRV具有嗜神经性，并与神经系统疾病相关。PRV感染可在多种动物中引起神经系统症状，而新出现的PRV变异株主要影响人类的神经系统。研究PRV在神经系统中的致病机制不仅具有公共卫生重要性，还使其成为甲型疱疹病毒的模式生物，有助于阐明该类病毒的致病机制。
铁死亡（Ferroptosis）是一种近期被鉴定的程序性细胞死亡形式，其特征为铁依赖性脂质过氧化。该过程涉及含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PLs）在游离铁或含铁酶的催化下，过氧化生成脂质过氧化物（LPOs）。当LPOs超出细胞的抗氧化能力时，会破坏质膜的完整性，最终导致铁死亡。过度铁死亡与多种疾病密切相关，尤其是神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）。新出现的证据表明，铁死亡也参与病毒感染的发病机制，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）、肠道病毒A71型（EV-A71）、猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）和痘苗病毒（VACV）。此外，铁死亡还促进了日本脑炎病毒（JEV）、博尔纳病病毒1型（BoDV-1）和HSV-1在中枢神经系统（CNS）中引起的病毒性脑炎。值得注意的是，2025年的一项研究报告指出，PRV可通过破坏铁稳态和铁蛋白更新来促进铁死亡，这提示PRV相关铁死亡在神经炎症中的潜在作用值得进一步研究。
图1. 通过铁蛋白吞噬介导的铁死亡机制解释 PRV 诱导脑炎的模型（摘自PNAS ）
铁死亡主要受细胞内铁代谢、脂质代谢和抗氧化系统的调控。全身性和细胞内铁稳态的紊乱可触发铁死亡。铁摄取过多和铁输出障碍均会增加细胞内铁水平，从而增强对铁死亡的易感性。此外，细胞内游离铁水平受铁蛋白（Ferritin）的调控，铁蛋白是主要的细胞内铁储存蛋白，由两个亚基组成：铁蛋白重链1（FTH1）和铁蛋白轻链1（FTL1）。核受体辅激活因子4（NCOA4）介导铁蛋白选择性进入自噬体，并在其中发生自噬降解，这一过程被称为铁蛋白自噬（Ferritinophagy）。铁蛋白降解会释放亚铁离子（Fe²⁺），导致细胞质铁积累，从而触发铁死亡。近期研究表明，某些疾病（包括涉及神经元损伤的疾病）的发生和发展与铁蛋白自噬介导的铁死亡有关。在缺血再灌注损伤和PD模型中，已观察到铁蛋白自噬诱导的神经元铁死亡。然而，病毒感染与铁蛋白自噬介导的铁死亡之间的关系在很大程度上仍未被探索。部分研究表明，牛病毒性腹泻病毒（BVDV）和甲型流感病毒（IAV）可诱导铁蛋白自噬。先前研究已表明，PRV可诱导N2a细胞发生自噬，但其是否会触发铁蛋白自噬仍不清楚。
前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2），也称为环氧合酶-2（COX-2），是催化花生四烯酸（AA）转化为前列腺素（PGs）的关键酶。已有研究表明，铁死亡会上调PTGS2表达，且近期研究提示，PTGS2作为铁死亡与炎症之间的关键枢纽，在铁死亡诱导的炎症反应中发挥核心作用。虽然PRV感染与脑炎相关，但其发病机制的确切分子机制仍不明确，这凸显了进一步研究铁死亡诱导的炎症在其中作用的必要性。
本研究提供了证据，表明PRV感染通过铁蛋白自噬诱导神经元细胞发生铁死亡，继而触发炎症反应。作者的研究结果证明，PRV感染神经元通过促进FTH1的自噬降解，导致细胞内Fe²⁺水平升高，从而促进铁死亡。铁死亡直接诱导PTGS2上调，进而加剧炎症反应。在小鼠模型中，使用铁死亡抑制剂地拉罗司（DFO）可缓解PRV诱导的病毒性脑炎。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2508352123