靶向小肠脂肪吸收的益生菌疗法在调控脂质代谢方面具有巨大应用潜力，但仍面临时空递送受限、定植效率偏低等难题。

2026年5月8日，中山大学黄榕康、窦若虚、郑冰娜、吴丁财共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Intestinal Source Control of Lipid Metabolism by Enzyme-Probiotic Encapsulated, Spatiotemporal Crosslinked, and Small Intestine-Adhesive Hydrogel Microspheres”的研究论文。本研究构建了酶-益生菌生物杂化体（AKK-COD），并将其封装于巯基改性海藻酸钠水凝胶微球中。该治疗体系可实现胃部保护、小肠黏附、益生菌释放与定植的序贯功能。

Ca²⁺交联水凝胶在胃部酸性环境中可维持结构完整，既能保护益生菌与功能酶活性，又可实现胃内及时排空。到达小肠后，微球通过二硫键黏附于小肠黏膜，提升局部滞留时间。与此同时，水凝胶内部离子交联键逐步解离，释放出AKK-COD复合物；其可参与胆固醇催化转化、调控脂质吸收通路，并维持肠道菌群稳态。体内实验证实，该策略可显著改善高脂饮食诱导的高胆固醇血症，为降脂干预提供了一种安全、高效的全新策略。

脂质作为细胞、组织和器官的重要结构构件和能量来源，在维持正常生理功能中发挥着关键作用。然而，长期高脂饮食常常引发一系列代谢异常。这些疾病共同促进非酒精性脂肪肝、心血管疾病及其他系统性并发症的发病机制，对人类健康构成严重威胁，并带来重大的社会经济负担。肝脏作为脂质代谢的核心器官之一，脂质被吸收到血液后承担其主要调控功能，因此是临床传统降脂治疗的靶器官。然而，长期用药常导致肝损伤，使临床治疗陷入困境。与此同时，胃肠道尤其是小肠，因其高密度的吸收受体和多样的肠道微生态系统，成为膳食脂质消化和吸收的重要场所，使其成为干预的关键替代目标。在肠道内这一吸收前阶段调节脂质具有固有的“源控”优势。然而，有效利用这种“源控”存在重大挑战，主要由于恶劣且动态的胃肠道环境，使治疗药物的靶向递送和持续局部作用变得复杂。因此，开发新的口服治疗方法以干预小肠脂质吸收，已成为预防和治疗脂质代谢障碍的重要趋势。

近年来，益生菌疗法等无创干预手段已成为机体代谢调控的新兴研究领域，在脂质调节方面展现出巨大潜力。研究表明，嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK）可降低血胆固醇与甘油三酯水平、改善胰岛素敏感性，进而缓解脂肪肝、高胆固醇血症、2型糖尿病等慢性代谢性疾病。但口服益生菌抵达小肠需跨越多重生理屏障：胃部强酸性环境、蛋白酶降解、小肠内容物排空的冲刷效应，严重制约益生菌活性维持与长期定植能力。传统益生菌递送的表面高分子包覆材料，往往无法同时满足高效胃排空与小肠长期定植的时空递送需求，递送效果欠佳。因此，构建兼具胃部顺利排空、小肠长效定植、协同降脂功能的益生菌给药体系，对开辟脂质代谢源头调控新策略具有重要意义。

AKK-COD@ Alg-SH的制备及治疗效果示意图（图源自Advanced Science ）

本研究将下一代益生菌AKK与胆固醇氧化酶（COD）化学修饰偶联后，包载于时空可控钙离子交联巯基改性海藻酸钠（xAlg-SH）微球中，构建了基于生物杂化体的活体酶治疗体系，命名为AKK-COD@xAlg-SH。该体系通过胃部保护与排空、小肠黏膜黏附、益生菌缓释定植的序贯过程，有效跨越脂质吸收与调控的生理屏障，最终实现脂质代谢稳态调控。聚多巴胺（PDA）壳层作为COD与AKK之间的共价偶联介质，既能高活性稳定负载胆固醇氧化酶，又可保障AKK益生菌活性。

得益于xAlg-SH在酸性环境下的结构稳定性，可在胃消化阶段实现益生菌与功能酶双重保护。AKK-COD@xAlg-SH经胃肠蠕动进入小肠后，在中性/弱碱性环境下，材料表面巯基可与小肠黏膜巯基发生反应，实现微球小肠滞留。随后xAlg-SH内部钙离子-海藻酸盐水凝胶离子交联逐步解离，释放AKK-COD活性复合物进入小肠腔内。同时该复合体系还可修复肠道屏障、重塑小肠菌群稳态。高脂饮食（HFD）小鼠模型实验证实：AKK-COD@xAlg-SH可有效缓解饮食诱导的高脂血症与肝脂肪变性，逆转肠道屏障功能损伤。本研究为各类脂质代谢紊乱的源头管控提供了新思路，对代谢综合征等代谢性疾病的防控具有广泛应用价值。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75362