SHANK3基因的单倍剂量不足是Phelan-McDermid综合征（PMS）的主要原因，这是一种伴有智力障碍和自闭症谱系障碍的严重神经发育疾病。

2026年5月12日，美国麻省理工学院冯国平、Robert Desimone及中国科学院深圳先进技术研究院路中华共同通讯在Neuron在线发表题为“Behavioral phenotypes and neuronal biomarkers in F1 mutant macaque model of SHANK3-associated autism spectrum disorders”的研究论文。该研究构建了F1代SHANK3杂合突变猕猴，通过多任务阵列系统揭示了睡眠障碍、社交缺陷、刻板行为及听觉处理异常，并建立了可量化的生物标志物。

Phelan-McDermid综合征（PMS），也称为22q13缺失综合征，其特征为发育迟缓、智力障碍、语言障碍和自闭症谱系障碍（ASD）症状。位于染色体22q13上的SHANK3基因已被确定为PMS的关键致病基因，单拷贝SHANK3功能丧失突变与PMS患者的神经或神经行为症状相关。

为了直接探究SHANK3在神经发育障碍中的作用，此前生成了5只SHANK3突变猕猴的创始者，但其中2只为纯合/复合杂合突变体，且所有创始者突变猴均存在不同程度的嵌合现象。这些创始者表现出一些核心的行为、生理和环路异常，类似于人类PMS患者的症状。

然而，迫切需要更好地理解F1代杂合猕猴（其所有细胞类型均携带单拷贝突变，与人类PMS患者相似）的表型。此外，更全面的表型分析可能揭示PMS和ASD的潜在生物标志物，从而有助于临床评估和治疗干预措施的开发。

机理模式图（图源自Neuron）

研究人员此前报道，创始者SHANK3猕猴表现出与PMS某些方面相似的行为。然而，由于队列规模较小且存在嵌合现象，对其行为、生理和认知变化的了解有限。因此，该研究培育了规模更大的F1代杂合SHANK3^+/−猕猴，以开展更全面的研究。研究发现SHANK3^+/−猕猴存在睡眠障碍、探索行为减少、非典型社交互动、刻板行为以及脑功能连接改变。脑电图记录显示，其对听觉刺激的反应显著减弱。

在认知方面，SHANK3^+/−猴子在工作记忆测试中未表现出重大缺陷，但在学习和执行配对联想记忆任务的能力上存在障碍。进一步开发了一个多任务阵列来系统评估自闭症相关表型，该阵列揭示了表型的异质性，并为测试治疗方法建立了潜在的生物标志物。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00313-2