尽管目前已有有效的降脂疗法，但动脉粥样硬化仍是导致死亡的主要原因之一，且存在显著的心血管残余风险。动脉粥样硬化病变优先发生于暴露于扰动流（d-flow）的动脉区域，该区域可诱导基因组应激、内皮损伤及屏障功能障碍。血流动力学力已知能够重编程内皮代谢，但从头嘌呤合成（de novo purine synthesis，DNPS）在动脉粥样硬化中的作用尚未明确。DNPS为基因组维持提供核苷酸，其最终步骤由双功能酶ATIC（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶/次黄嘌呤核苷酸环化水解酶）催化。

2026年4月30日，广州医科大学徐益鸣和贝勒医学院Yuqing Huo共同通讯在PNAS 在线发表题为“Purine metabolic adaptation protects the endothelium from disturbed flow–induced DNA damage and atherosclerosis”的研究论文。该研究通过整合批量及单细胞多组学分析、体外流动系统及体内模型，作者发现在体外和体内条件下，d-flow均可上调DNPS及ATIC基因的表达，并与DNA损伤/修复状态相协同。

内皮特异性Atic基因缺失可加重DNA损伤、诱导细胞凋亡、破坏屏障功能，并加速动脉粥样硬化形成，而补充嘌呤碱基则可挽救修复缺陷。此外，作者鉴定出MYC作为ATIC诱导的力学敏感性驱动因子。这些研究结果确立了d-flow-MYC-ATIC-DNPS信号轴，该轴通过维持核苷酸充足性以支持DNA修复，并保持内皮屏障完整性，从而为动脉粥样硬化提供了潜在的内皮靶向治疗策略。

心血管疾病仍是全球范围内的首要死因，每年导致约1990万人死亡，其中大多数死亡归因于缺血性心脏病和脑卒中等动脉粥样硬化性疾病。尽管他汀类药物及PCSK9抑制剂等降脂药物能够有效降低血液胆固醇水平并减轻心血管疾病的负担，但动脉粥样硬化性疾病依然是全球死亡率的主要贡献因素。持续存在的风险凸显了针对非脂质促动脉粥样硬化通路的治疗需求。病变优先发生于暴露于扰动血流（d-flow）的动脉部位，而具有稳定层流（s-flow）的区域则受到保护。内皮细胞通过机械传感器感知血流动力学力，继而激活调节基因表达、内皮功能和动脉粥样硬化进程的信号通路。在扰动血流影响下，内皮细胞发生显著的促动脉粥样硬化改变，如炎症反应增强、更新率增加及屏障功能障碍。相反，稳定层流则保护内皮细胞免于这些有害的促动脉粥样硬化通路的影响。

内皮细胞代谢受到血流动力学变化的严格调控，以保护其免受扰动血流及其他动脉粥样硬化危险因素诱导的损伤。研究发现，扰动血流可诱导糖酵解并降低线粒体呼吸能力，导致内皮细胞代谢组学特征发生显著改变。这种代谢重编程与内皮细胞的促动脉粥样硬化改变高度相关。因此，明确血流驱动的代谢重编程对于开发新疗法至关重要。目前，扰动血流对内皮细胞核苷酸代谢（尤其是从头嘌呤合成，DNPS）的影响，以及内皮细胞DNPS在动脉粥样硬化形成中的作用，仍知之甚少。

图1. 动脉粥样硬化内皮中ATIC和DNA损伤标志物升高（摘自PNAS ）

DNPS为DNA修复和基因组稳定性提供核苷酸。其终末步骤由5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶/次黄嘌呤核苷酸环化水解酶（ATIC）催化，该酶此前已被证实参与癌细胞和病理性血管平滑肌细胞的增殖。然而，DNPS是否作为一种保护性适应机制在内皮细胞中发挥功能（不同于其在其他细胞类型中的增殖作用）尚未得到研究。

MYC是一种多效性转录因子，调节参与核糖体生物合成、核苷酸合成及核心碳代谢的基因，以支持细胞生长和应激适应。尽管MYC通常在与增殖和癌症相关的背景下被研究，但新证据表明，MYC有助于在非致癌背景（如免疫激活或代谢应激）下协调代谢程序。然而，MYC是否参与内皮细胞对扰动血流的反应，或在动脉粥样硬化中调节核苷酸代谢，目前尚不清楚。

在本研究中，作者鉴定出ATIC介导的DNPS是一种血流响应性代谢程序，可在易患动脉粥样硬化的部位保护内皮细胞屏障功能。对批量及单细胞RNA-seq数据集的整合重分析、体外血流系统及体内模型均表明，扰动血流上调DNPS基因，并与强烈的DNA损伤反应相关联。在人主动脉内皮细胞和内皮细胞特异性Atic基因敲除小鼠中进行的功能缺失研究表明，ATIC/Atic缺乏会加剧DNA损伤、细胞凋亡、通透性及动脉粥样硬化形成。相反，补充嘌呤碱基可挽救修复缺陷。最后，作者证明MYC是将扰动血流与ATIC诱导联系起来的关键转录调控因子。综上所述，这些发现确立了一个机械轴：血流-MYC-ATIC-DNPS-核苷酸充足性，用于DNA损伤修复，从而在动脉粥样硬化中赋予内皮保护作用。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2526299123