复旦大学 CUP-002 研究（临床试验注册号：NCT04848597）是研究者发起的前瞻性临床试验，旨在评估抗 PD-1 抗体联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）与贝伐珠单抗（bevacizumab）作为原发灶不明癌（CUP）二线治疗的疗效与安全性。
2026年5月9日，复旦大学罗志国、刘欣、胡夕春共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Anti-PD-1 plus nab-paclitaxel and bevacizumab for second-line treatment of cancer of unknown primary (Fudan CUP-002): a phase II trial的研究论文。
该研究于2021年6月2日至2024年4月19日共纳入48例符合入组标准的患者，截至2025年1月10日数据截止时，中位随访时间为27.1个月（95%CI：20.2～37.2），客观缓解率为54.2%（26/48，95%CI：40.3%～67.4%），疾病控制率达95.8%（46/48，95%CI：86.0%～98.9%），中位无进展生存期为13.1个月（95%CI：8.0～19.6），中位总生存期为25.1个月（95%CI：14.6～29.5），共有46例患者（95.8%）发生任意级别治疗相关不良事件。
探索性分析显示，全身嗜酸性粒细胞计数可作为原发灶不明癌患者二线治疗疗效及生存预后的生物标志物，而目前尚无成熟的细胞系及动物模型可用于开展原发灶不明癌的治疗机制研究。本研究最终证实，抗PD-1抗体联合白蛋白结合型紫杉醇与贝伐珠单抗方案用于原发灶不明癌二线治疗，疗效确切且耐受性良好。
原发灶不明癌（CUP）被定义为一组异质性转移性恶性肿瘤，这类肿瘤经规范化诊断流程评估后仍无法确定原发部位。根据临床及组织学标准，原发灶不明癌患者可分为预后良好亚组（20%）与预后不良亚组（80%），两类患者预后差异显著。在既往经验性化疗时代，含铂方案被公认为原发灶不明癌一线治疗的基石方案。
本团队牵头开展首项随机临床试验——复旦CUP-001研究，证实器官特异性一线治疗可显著改善原发灶不明癌患者预后；相较于传统经验性化疗，其可带来更优的无进展生存期（PFS）与总生存期获益。但器官特异性一线治疗带来的无进展生存期提升仅约5～9个月。患者疾病进展后，目前尚无指南推荐、有循证医学依据的标准二线治疗方案，临床存在巨大的未被满足的治疗需求。
腺癌约占原发灶不明癌病例的50%，因此早期化疗方案主要参照腺癌治疗方案制定。进入分子靶向治疗时代后，采用贝伐珠单抗联合厄洛替尼同时抑制血管内皮生长因子（VEGF）与表皮生长因子受体（EGFR），客观缓解率仅9.8%，相较单纯化疗未展现任何临床获益。事实上，原发灶不明癌中VEGF-A阳性表达率达26%～83%，EGFR表达率约75%，但双重阻断VEGF与EGFR通路并未获得理想疗效。
近年来，免疫治疗已成为多种实体肿瘤的标准治疗手段。已有研究发现，原发灶不明癌患者治疗前的免疫特征，与免疫检查点抑制剂（ICI）敏感型恶性肿瘤高度相似。基因组图谱及免疫组化（IHC）检测显示：原发灶不明癌患者PD-L1阳性表达率为40.0%～48.6%，其中高表达（TPS≥50%）占6.7%～14.0%，为该人群应用免疫检查点抑制剂治疗提供了理论依据。
现有证据表明：单纯化疗、靶向单药治疗及免疫检查点抑制剂单药，在原发灶不明癌二线治疗中疗效均有限，临床亟需开发更高效的联合治疗策略。抗血管生成药物包括靶向VEGF-VEGFR通路的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及单克隆抗体，可逆转肿瘤免疫抑制状态、促进肿瘤血管正常化，进而增强抗肿瘤免疫应答。
多项Ⅲ期临床研究已证实，在多种肿瘤中抗血管生成联合免疫检查点抑制剂可显著提升免疫治疗疗效。此外，免疫化疗联合抗血管生成药物在宫颈癌、转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中，疗效也优于传统标准方案。
筛选可从抗肿瘤治疗中获益的优势人群、寻找可靠疗效生物标志物，仍是目前尚未满足的临床需求。除已公认的肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平、微卫星不稳定性（MSI）指标外，突变图谱、基线循环游离DNA（cfDNA）浓度等特征，也被证实可作为一线治疗进展后原发灶不明癌（CUP）患者免疫检查点抑制剂治疗应答及生存预后的预测因子。
除肿瘤遗传与表观遗传特征外，火花T细胞与肿瘤反应性CD8⁺T细胞已成为实体瘤免疫检查点阻断疗效的新型预测生物标志物。但上述指标能否作为原发灶不明癌二线化疗免疫联合抗血管生成治疗的疗效预测及预后评估标志物，目前仍处于研究空白。
流程图（图源自Nature Communications）
本研究采用Simon两阶段设计，开展前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验（复旦大学CUP-002研究），旨在评估PD-1抑制剂F520联合白蛋白结合型紫杉醇与贝伐珠单抗作为原发灶不明癌二线治疗的有效性与安全性；同时分析患者基线外周血白细胞谱与肿瘤微环境（TME）特征，筛选可预测治疗应答与患者生存预后的生物标志物。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72745-6