阐明巨噬细胞来源的胱抑素C（CST3）在克罗恩病（CD）中的作用及其调控机制，重点关注结肠炎症、巨噬细胞-上皮细胞交互作用及屏障功能障碍。
2026年5月5日，南京医科大学第三附属医院赵杰博士，南京医科大学附属无锡人民医院孙静博士，中国科技大学附属第一医院杨建波博士共同通讯（王宏刚，焦晨阳，邢海林和程超为共同第一作者）在Cell Death & Differentiation在线发表题为Transcriptional and ubiquitinative suppression of macrophage CST3 disrupts colonic homeostasis through defective efferocytosis的研究论文。
该研究对CD患者结肠样本（包括炎症区域和非炎症区域）进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。采用体外巨噬细胞-上皮细胞共培养模型和非靶向代谢组学技术，并在巨噬细胞特异性CST3基因敲除（KO）和过表达小鼠中，利用三硝基苯磺酸（TNBS）诱导和白细胞介素-10基因敲除（IL-10 KO）结肠炎模型进行验证。机制研究包括免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀定量PCR（ChIP-qPCR）、泛素化检测、拯救实验，以及关于胞葬作用、巨噬细胞极化和屏障完整性的功能分析。
在CD炎症组织的巨噬细胞中，CST3表达显著降低，其机制涉及SMAD5依赖性转录抑制及MYCBP2介导的K48连接泛素化和降解。CST3缺失通过抑制ACVR1C/TGF-β/SMAD通路，损害了胞葬作用和M2型极化。
此外，CST3缺乏通过增强NAMPT-INSR信号通路和炎性细胞因子的积累，破坏了肠道上皮细胞的增殖，影响了屏障功能，并增加了细胞凋亡。在小鼠模型中，巨噬细胞特异性CST3缺失加重了结肠炎，而CST3过表达则减轻了炎症并恢复了上皮完整性。
这些发现确立了巨噬细胞CST3在CD中作为免疫-代谢-上皮交互作用关键调控因子的地位，并表明恢复CST3功能或靶向其调控轴可能成为CD的新型治疗策略。
克罗恩病（CD）是一种胃肠道的慢性炎症性疾病，其特征为复发性节段性及透壁性炎症，主要累及末端回肠和结肠。尽管其确切病因尚不明确，但CD的发生是遗传易感性、环境因素、肠道微生物群改变以及免疫应答失调之间复杂相互作用的结果。传统疗法如氨基水杨酸制剂、皮质类固醇和免疫调节剂，以及靶向肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、整合素和白细胞介素（IL）-23的新型生物制剂，加上外科手术干预，构成了CD的主要治疗策略。
虽然生物制剂和新兴疗法正在改变CD的治疗格局并拓展治疗选择，但主要挑战依然存在——包括生物标志物的开发、治疗的个体化、安全性监测、手术方法的整合，以及改善长期预后和生活质量。
图1.CST3通过巨噬细胞-上皮细胞相互作用调控结肠炎的机制示意图（摘自Cell Death & Differentiation）
肠道巨噬细胞通过清除病原体、分泌调节性细胞因子和促进上皮修复，对于维持肠道免疫稳态至关重要。在稳态条件下，组织驻留巨噬细胞呈现出一种耐受性表型，其特征为低水平的固有受体表达、高吞噬活性以及极低的炎症因子分泌。在CD中，巨噬细胞表现出终末分化受损和功能可塑性破坏。
有证据表明，源自CD患者的巨噬细胞不能正常极化为抗炎的M2亚型，表现出TNF-α释放减少，并使大肠杆菌等胞内病原体得以长期存活。肠上皮细胞（IECs）通过维持屏障完整性、调节免疫信号以及与微生物群相互作用，在CD发病机制中发挥关键作用。
IEC功能障碍导致黏液屏障受损、通透性增加以及微生物稳态破坏，这些因素共同促进了肠腔抗原的核转位和异常的黏膜炎症。然而，专门研究CD发病机制中巨噬细胞与IEC之间相互作用的研究仍然有限。
本研究确定胱抑素C（CST3）是CD中一种在巨噬细胞中富集、调节结肠炎症和屏障完整性的因子。结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）以及在细胞、类器官和小鼠模型中采用的功能遗传学方法的研究表明，在发炎结肠组织的巨噬细胞中，CST3表达降低；而CST3的缺失通过影响胞葬作用、导致极化异常以及与上皮细胞的病理学相互作用，从而加剧炎症。
这些发现突显了巨噬细胞来源的CST3在调节肠道免疫与上皮稳态中的关键作用，并为指导开发靶向转化生长因子-β（TGF-β）通路和基于代谢物的CD治疗干预措施提供了新的见解。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01750-5