G3BP1，即GTP 酶激活蛋白（SH3 结构域）结合蛋白 1，是应激颗粒（SGs）的核心组分。G3bp1基因纯合无效突变会导致胚胎致死，凸显其在机体发育过程中的关键作用。
2026年5月10日，复旦大学周翔宇唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为G3BP1 Succinylation at K413 is Critical for Cardiac Function by Modulating PI3K-AKT-mTOR Signal Axis的研究论文。
尽管多种翻译后修饰可调控G3BP1活性，本研究首次报道，在小鼠心脏中G3BP1可于赖氨酸（K）411位点发生琥珀酰化修饰（Suc）。发生心力衰竭（HF）的Mybpc3敲除小鼠及主动脉缩窄术（TAC）模型小鼠中，G3BP1‑Suc水平显著降低。
定点诱变实验证实，体外条件下K413R突变会削弱G3BP1整体琥珀酰化修饰水平。与注射AAV9‑Ctrl、AAV9‑G3BP1（K411R）的小鼠相比，注射AAV9‑G3BP1（野生型，WT）的小鼠表现出扩张型心肌病（DCM）与HF的典型病理表型，提示K411位点的去琥珀酰化修饰可能造成功能缺失效应。
机制层面：G3BP1在K413位点发生去琥珀酰化修饰后，会上调Rraga基因表达，并减弱其与TSC1/2、IDE的结合能力，最终导致PI3K‑AKT‑mTOR信号轴过度激活。
本研究证实，G3BP1在K413位点的琥珀酰化修饰可通过调控PI3K‑AKT‑mTOR通路维持心脏功能，为G3BP1在心肌病与HF发病机制中的非经典功能提供了全新研究视角。
扩张型心肌病（DCM）是非缺血性心力衰竭（HF）最常见的病因，男性发病率高于女性。尽管HF治疗手段不断进步，DCM相关死亡率仍居高不下。琥珀酰化修饰（Suc）是一种翻译后修饰（PTM），已有研究证实其参与心脏功能调控，该修饰通过将琥珀酰辅酶A上的琥珀酰基团转移至赖氨酸残基实现。
已有研究发现，缺血性心肌病及慢性HF患者的肌原纤维蛋白与线粒体蛋白琥珀酰化水平降低。然而，琥珀酰化修饰改变在HF及心肌病发生发展中的具体作用仍尚不明确。
本研究证实，RasGTP酶激活G3BP1在K413位点发生Suc修饰，该修饰对维持心脏功能至关重要。G3BP1是应激颗粒（SGs）的核心组分；SGs是RNA与蛋白质组成的动态组装体，细胞受应激刺激时形成，应激解除后发生解聚。
细胞内游离RNA浓度升高可触发RNA依赖性液‑液相分离（LLPS）。近期两项研究表明，G3BP1可促进分子间RNA‑RNA相互作用，并通过优先翻译自身结合的mRNA，强化应激相关翻译程序。
G3BP家族蛋白不仅是SGs的核心组分，还具备多种生物学功能。越来越多的证据表明，G3BP1是TSC‑mTORC1、Cul3‑SPOP‑AR、Rac1‑PAK1、NF‑κB、STAT3等多条信号通路的关键调控因子。尤为重要的是，定位于溶酶体细胞质表面的G3BP家族蛋白可锚定结节性硬化复合物（TSC），进而抑制mTOR复合物1（mTORC1）激活。以上研究提示，G3BP家族蛋白既是SGs的结构组分，也是溶酶体TSC‑mTORC1信号轴的核心调控分子。
多种表观遗传调控及翻译后修饰（PTM）可调控G3BP1活性，使其发挥多样生物学功能。例如G3BP1赖氨酸（K）376位点乙酰化可调控RNA结合能力与SGs动态变化。
129/Sv小鼠中G3bp1基因纯合无效突变会引发胚胎致死，凸显G3bp1在机体发育中的关键作用。有研究提示，G3BP1变异普遍参与人类疾病发生。尽管目前尚无直接遗传学证据证明G3bp1与HF存在关联，但核糖核蛋白（RNP）颗粒调控异常已被证实可诱发DCM。
应激颗粒是RNP颗粒的主要类型，G3BP1是该调控网络的核心节点。Rbm20R636S与Rbm20S637G突变可促进RNP颗粒组装，诱发重症DCM，证实RBM20相关心肌病属于RNP颗粒病。动物模型研究显示，心肌肥厚过程中G3bp1表达上调；敲除内源性G3bp1会下调钙稳态调控及心肌收缩相关基因，提示其可能参与心肌病进展。
来自DCM患者的G3BP1新发突变（p.E411G）降低了G3BP1的Suc水平和IDE结合（图源自Advanced Science）
本研究首次证实G3BP1在K413位点发生琥珀酰化修饰。利用两种转基因模型，研究证实该位点的G3BP1琥珀酰化修饰对心脏功能至关重要。G3BP1的K413位点去琥珀酰化可促进Rraga表达，减弱其与胰岛素降解酶（IDE）、TSC1/2的结合能力，最终导致胰岛素介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活。
此外，人类G3BP1新发突变（p.E411G）可通过破坏K413位点琥珀酰化修饰，诱发扩张型心肌病（DCM）。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202519856