近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点治疗（immune checkpoint therapy, ICT）彻底改变了癌症治疗格局。通过重新激活患者自身免疫系统，这类疗法在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种恶性肿瘤中取得了令人瞩目的疗效。

然而，真正能够长期从免疫治疗中获益的患者仍然只是少数。临床数据显示，仅约20%-30%的患者对PD-1/PD-L1治疗产生有效响应，大量患者存在原发性或获得性耐药。肿瘤为什么能够逃避免疫系统监视，并逐渐形成“免疫冷肿瘤（immune-cold tumor）”，仍是当前肿瘤免疫领域最核心的问题之一。

microRNA（miRNA）是一类能够精细调控基因表达的小RNA分子，在肿瘤、免疫及代谢调控中发挥重要作用。其中，miR-25属于经典致癌miRNA家族miR-106b~25 cluster成员，在多种肿瘤中高表达。然而，miR-25是否参与肿瘤免疫逃逸及免疫治疗耐药，此前一直缺乏系统研究。

2026年5月20日，美国加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）Tariq M. Rana团队在Nature Communications在线发表题为microRNA-25 drives immune checkpoint therapy resistance by repressing innate and humoral immunity via Syndecan-3的研究论文。

该研究首次揭示：肿瘤细胞中的miR-25可通过抑制膜蛋白Syndecan-3（SDC3），重塑肿瘤免疫微环境，限制先天免疫与体液免疫激活，从而促进肿瘤免疫逃逸及PD-1免疫治疗耐药。

miR-25缺失显著增强PD-1免疫治疗效果

研究团队首先利用B16黑色素瘤、MC38结肠癌及4T1乳腺癌三种小鼠同系移植瘤模型，系统研究miR-25在免疫治疗中的功能。通过CRISPR-Cas9技术敲除Mir25后，研究人员发现：在未接受免疫治疗条件下，miR-25缺失对肿瘤细胞体外增殖及体内生长影响有限；然而，在抗PD-1治疗条件下，miR-25缺失肿瘤表现出显著更强的治疗敏感性，肿瘤负荷明显降低，小鼠生存显著延长。

图1：Mir25缺失显著增强B16黑色素瘤对抗PD-1免疫治疗的响应。

进一步分析TCGA黑色素瘤患者数据后发现，miR-25低表达患者总体生存期更长，提示miR-25可能广泛参与肿瘤免疫抑制过程。

单细胞测序揭示miR-25重塑肿瘤免疫生态

为了进一步解析miR-25调控肿瘤免疫微环境（tumor microenvironment, TME）的机制，研究团队对MC38肿瘤进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。

结果发现，miR-25缺失后，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）发生明显重塑。原本偏向免疫抑制状态的巨噬细胞群被重新“激活”，其中具有抗原呈递功能的M1-like TAM被重新激活，而免疫抑制性的M2-like TAM则显著减少。

与此同时，研究人员发现，肿瘤中的癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）并非只是“支架”结构，而是在主动参与免疫调控。miR-25缺失后，CAFs中的经典补体通路被显著激活，包括C1s1、C3和C4b等补体分子表达明显升高，并推动CAF向炎症型CAF（iCAF）状态转化。研究人员发现，miR-25缺失后，整个肿瘤微环境逐渐从“免疫抑制型”转变为更容易激活免疫系统的“炎症激活型”状态。

这些结果表明，miR-25的作用不仅局限于肿瘤细胞本身，更是重塑了整个肿瘤微环境。

图2：Mir25缺失促进B16黑色素瘤中补体免疫浸润与C3沉积增强

miR-25通过抑制Syndecan-3限制抗肿瘤免疫

为了进一步寻找miR-25的关键功能靶点，研究团队结合bulk RNA-seq、AGO2-RIP及3′UTR分析，最终锁定膜蛋白Syndecan-3（SDC3）为miR-25的重要直接靶基因。研究发现，在IFN-γ刺激条件下，miR-25可显著抑制SDC3表达，从而限制肿瘤微环境中免疫细胞对肿瘤细胞的识别。相反，当miR-25缺失后，肿瘤中抗原呈递及免疫激活相关基因明显增强。

随后，研究人员通过碱基编辑技术精准破坏了Sdc3 3′UTR上的miR-25结合位点，这一操作阻断了miR-25及其同源家族对SDC3表达的抑制。实验结果表明，仅需破坏该单一结合位点，即可复现敲除miR-25所带来的免疫治疗增敏效应。

图3：编辑miR-25与Sdc3 3′UTR结合位点可模拟Mir25缺失所带来的免疫治疗增敏效应

进一步地，当研究人员敲除SDC3后，miR-25缺失所带来的免疫治疗优势被完全逆转，证明SDC3是miR-25发挥免疫抑制功能的关键靶点。

miR-25–SDC3轴可能成为增强免疫治疗的新策略

该研究首次系统揭示了miR-25–SDC3轴在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。miR-25通过抑制SDC3表达，限制IFN-γ介导的肿瘤免疫激活，从而抑制先天免疫、补体激活及体液免疫反应，最终促进肿瘤形成免疫抑制性微环境。该研究提示，通过靶向破坏 miR-25—SDC3 调控轴，进而维持或提高 SDC3 的表达水平，有望成为克服 PD-1 疗法耐药、提高免疫治疗响应率的全新潜在干预策略。

美国加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）Zhouting Zhu（朱舟亭）博士为论文第一作者。Tariq M. Rana教授为通讯作者。加州大学圣地亚哥分校Wenyan Han（韩炆艳）博士，Yufei Deng（邓宇霏），Zhaoyang Jia（贾兆阳），Gulshanbir Baidwan，Lujing Wu（吴鲁敬），Shweta Jakhmola博士，Tongyun Wang（王同云）博士等为本研究做出了重要贡献。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73339-y