在大脑里，有一类细胞数量不多，但作用关键，它们就是小胶质细胞。平时，它们像勤快的保洁员，清除代谢废物，修剪多余的神经突触，保护神经元健康运转。但在阿尔茨海默病面前，这些细胞的行为会发生变化。早期，它们积极清理淀粉样蛋白斑块，试图控制局面；到了晚期，持续的激活反而可能释放炎症因子，加速神经损伤。
那么，小胶质细胞到底在哪个时间点从保护者变成了伤害者？我们能不能通过某种检测手段，看清这种角色转换？
近日，Nature Aging发表了一项名为Microglia protein profiles in CSF across Alzheimer's disease clinical stages的研究。科学家们分析了834位受试者的脑脊液蛋白质组数据，并结合单细胞转录组图谱，系统描绘了从临床前阶段到痴呆阶段，小胶质细胞相关蛋白的动态变化轨迹。
三种蛋白变化模式，揭示小胶质细胞的两副面孔
研究团队首先在553人的发现队列和281人的独立验证队列中，从155个小胶质细胞相关蛋白里，筛选出109个在阿尔茨海默病不同阶段显著变化的蛋白。根据变化规律，它们被分成三组。
第一组：仅在临床前阶段升高的蛋白，共7个，包括APP、VEGFA和ADGRE5等。这些蛋白主要参与先天免疫应答、细胞趋化和损伤修复。换句话说，在一个人还没有任何认知症状、仅仅脑脊液里的淀粉样蛋白呈阳性时，小胶质细胞就已经被调动起来，开始对早期病理做出反应。
第二组：仅在痴呆阶段升高的蛋白，共9个，包括CCL2、CTSH、CXCL8和IL-18等。这些都是典型的趋化因子和炎症因子，与适应性免疫、体液免疫以及巨噬细胞活化密切相关。这个阶段的小胶质细胞已经不再是温和的保护者，而是转向了慢性促炎状态。
第三组：数量最多的持续异常蛋白，共93个。它们在临床前阶段就已经上调，并且一直维持到痴呆阶段。这些蛋白覆盖了大量跨膜蛋白、分泌蛋白和免疫调控分子，与小胶质细胞的多种转录组特征都有重叠，比如疾病相关小胶质细胞特征、稳态特征、炎症特征和抗原呈递特征等。这说明小胶质细胞的广泛活化不是某个阶段特有的现象，而是贯穿疾病全程。
图1 | 差异蛋白丰度谱及其功能背景
18个蛋白组成的分期指纹
为了找出能够清晰区分临床前阶段和痴呆阶段的关键分子，研究团队进一步设定了严格筛选标准：标准化差异≥0.2且统计校正后q值小于0.05。最终锁定了18个候选蛋白。
其中15个在痴呆阶段表达下降，包括ADAM23、ADGRE5、APP、AXL和VEGFA等；另外3个表达升高，分别是CCL2、CCL3和CTSC。
蛋白互作网络分析显示，CCL2、CCL3和VEGFA是这组蛋白网络中的核心连接点。功能分析则表明，这些蛋白广泛参与神经元信号传导、免疫应答和细胞凋亡等过程。在独立验证队列中，这18个蛋白组合区分临床前与痴呆阶段的曲线下面积达到了0.88，表现出良好的分期能力。
图2 | 区分临床前与痴呆阶段蛋白的生物学背景
疾病相关小胶质细胞特征并非某个阶段的专利
研究人员还将脑脊液蛋白谱与已发表的人类小胶质细胞单细胞转录组图谱做了对比，包括疾病相关小胶质细胞特征、稳态特征、炎症特征和抗原呈递特征等。结果发现，疾病相关小胶质细胞特征并不是临床前或痴呆阶段所独有，而是在两个阶段都能检测到。
这意味着，脑脊液中的蛋白信号可能反映的是多种小胶质细胞表型的混合存在，而不是简单的从一个状态切换到另一个状态。这个发现也提示，针对小胶质细胞的治疗，可能不需要等到某个特定阶段才启动。
多技术验证保证结果可靠
为了确认结果的可靠性，研究团队采用另一种完全不同的蛋白质组学技术，也就是串联质谱，对部分样本进行了复测。结果显示，81%的蛋白在不同技术平台中表现出一致的表达趋势。
此外，研究者还将阿尔茨海默病患者的数据与路易体痴呆、额颞叶痴呆患者做了对比。绝大多数差异蛋白具有阿尔茨海默病特异性，只有少数蛋白可能反映了更普遍的神经退行性炎症反应。
图3 | 三个队列中72个蛋白的复制热图
总结
这项研究通过对大规模、多中心脑脊液样本的蛋白质组学分析，首次系统呈现了阿尔茨海默病从临床前到痴呆阶段，小胶质细胞相关蛋白的动态演变图谱。临床前阶段以先天免疫和细胞募集为主，痴呆阶段则转向适应性免疫和慢性炎症，而绝大多数免疫相关蛋白的异常贯穿全程。研究筛选出的18个分期相关蛋白，为阿尔茨海默病的炎症分期以及靶向小胶质细胞的治疗策略，提供了有潜力的生物标志物基础，也推动了单细胞转录组特征向临床可检测蛋白谱的转化应用。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Blujdea, ER., van Bokhoven, P., Martino-Adami, P.V.et al.Microglia protein profiles in CSF across Alzheimer’s disease clinical stages.Nat Aging6, 520–533 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01088-0