免疫疗法已成为肿瘤治疗中极具前景的手段，但三阴性乳腺癌（TNBC）患者因存在免疫抑制性肿瘤微环境（TME），导致免疫疗法疗效不佳，应用受限。
2026年5月27日，山东大学杨其峰唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Targeting KDM3B Elicits Anti-tumor Immunity by Alleviating SHP1–mediated STING Suppression in Triple–Negative Breast Cancer的研究论文。本研究发现赖氨酸去甲基化酶3B（KDM3B）是TNBC免疫逃逸的关键调控因子。KDM3B表达水平与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润程度呈负相关。
在TNBC小鼠模型中，通过基因手段或药物抑制KDM3B，可促进CD8⁺T细胞募集与活化，进而抑制肿瘤生长。机制研究显示，KDM3B可作用于SHP1，降低其启动子区H3K9me2水平。抑制KDM3B能够减弱SHP1介导的STING失活，进而强效激活I型干扰素（IFN）应答。研究还发现，敲低KDM3B或使用KDM3B选择性抑制剂P3FI-90进行干预，均可显著抑制肿瘤进展，并缓解肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的耐药性。
综上，本研究证实KDM3B是肿瘤免疫逃逸的重要调控分子，靶向KDM3B有望成为提升TNBC免疫治疗疗效的有效策略。
美国癌症协会最新数据显示，乳腺癌仍是女性群体中发病率最高的恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的第二大病因。三阴性乳腺癌（TNBC）占全部乳腺癌的15%~20%，该类肿瘤不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）。
TNBC是侵袭性最强的乳腺癌亚型，具有预后差、易复发、转移风险高等特点。尽管相关疗法近年取得进展，但转移性及耐药性TNBC依旧是临床诊疗的巨大难题。近期，免疫疗法尤其是免疫检查点阻断（ICB）疗法，彻底改变了TNBC的治疗格局。尽管TNBC通常具备肿瘤突变负荷（TMB）高、程序性死亡配体-1（PD-L1）阳性表达等特征，理论上对ICB治疗敏感，但临床实际应答率偏低，治疗获益十分有限。
核心原因在于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会阻碍CD8⁺T细胞的浸润与功能发挥，进而削弱机体抗肿瘤免疫反应。因此，临床上亟需全新策略来重塑TNBC的TME，增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫。
干扰素基因刺激蛋白（STING）是细胞毒性CD8⁺T细胞活化的关键介质，也是肿瘤免疫治疗的重要靶点。环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）识别双链DNA（dsDNA）后，会合成并释放环磷酸鸟苷-腺苷（cGAMPs），进而激活STING。STING活化后可招募TANK结合激酶1（TBK1），促使干扰素调节因子3（IRF3）发生磷酸化、二聚化并向细胞核转位，最终诱导I型干扰素（IFN）及干扰素刺激基因（ISGs）转录表达。
I型IFN释放与ISGs激活可启动强效抗肿瘤应答，其中就包括招募细胞毒性CD8⁺T细胞。现有多项研究证实，肿瘤细胞内存在STING通路的多重调控机制。目前，STING在多种肿瘤中的分子作用机制已研究较为透彻，但表观遗传调控因子如何调控STING信号通路，尤其是在TNBC中的相关机制，仍尚不明确。
赖氨酸去甲基化酶3B（KDM3B）属于JmjC蛋白家族，可特异性去除组蛋白H3第9位赖氨酸的单甲基化与二甲基化修饰（H3K9me1/2），以此调控基因转录。研究表明，KDM3B参与多种生物学过程。已有研究证实KDM3B在多种肿瘤中发挥促癌作用：结直肠癌（CRC）中，KDM3B可直接结合基因启动子区，激活Wnt通路靶基因转录，促进肿瘤增殖并诱导化疗耐药；另有研究发现，下调KDM3B可抑制去势抵抗性前列腺癌细胞增殖。
此外，有人研发出KDM3B选择性抑制剂P3FI-90，并证实该药物可显著抑制融合基因阳性横纹肌肉瘤的生长与转移。上述结果提示KDM3B具备成为治疗靶点的潜力。但KDM3B在TNBC中的功能，以及其是否参与肿瘤免疫调控，目前尚无相关研究。
图形摘要（图源自Advanced Science）
本研究证实，KDM3B在TNBC中发挥免疫抑制作用，可抑制机体抗肿瘤免疫。抑制KDM3B能够提高含SH2结构域磷酸酶1（SHP1）启动子区的H3K9me2修饰水平，进而激活STING-I型IFN信号通路。同时，下调KDM3B可显著缓解肿瘤对抗PD-1疗法的耐药性。综上，本研究表明KDM3B有望成为改善TNBC免疫治疗临床疗效的潜在靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75846