肿瘤糖蛋白末端过量的唾液酸会与抑制性Siglec受体结合，并掩盖包括主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）在内的肽和糖抗原表位，从而降低抗原可见性并削弱细胞毒性T细胞的免疫监视作用。
2026年5月14日，西安交通大学季延红，刘成程，西北大学Yinsha Miao和内蒙古医科大学Caijun Wu共同通讯在Cancer Research在线发表题为A Probiotic Approach Targeting Hypersialylation Revives CD8+ T-cell Immunity and Boosts Photodynamic Therapy Efficacy in Solid Tumors的研究论文。
该研究发现一种来源于鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）的紧凑型、非凝集素依赖性唾液酸酶（Sia）能够高效去除黑色素瘤和结直肠癌细胞表面的唾液酸，阻断Siglec-E结合，并防止MHC-I被溶酶体降解。在功能上，Sia处理增强了树突状细胞的吞噬作用和肿瘤抗原呈递，扩增了IFNγ⁺/颗粒酶B⁺ CD8⁺ T细胞，并在依赖CD8⁺ T细胞的情况下抑制肿瘤生长，同时未引起系统性毒性。
通过工程化益生菌大肠杆菌Nissle 1917，使其共表达光敏蛋白KillerRed（KR）与Sia（ProKR/Sia），实现局部靶向递送。经肿瘤内注射后，ProKR/Sia可选择性定植于缺氧肿瘤核心区域，而不影响正常组织；未观察到脱靶去唾液酸化或器官定植。
短时间白光照射可裂解细菌，协同释放Sia重塑肿瘤糖被，同时激活KR产生活性氧（ROS），诱导免疫原性细胞死亡。在同系移植小鼠肿瘤模型中，ProKR/Sia介导的光动力治疗（PDT）显著优于单一疗法，诱导强效细胞免疫反应，包括CD8⁺与CD4⁺ T细胞扩增，以及自然杀伤细胞激活和M1型巨噬细胞极化等先天免疫反应。此外，该治疗还建立了抗原特异性免疫记忆，可在再次攻击时实现肿瘤排斥。
总体而言，该策略提出了一种空间受限、非抗原依赖的免疫重塑方法，通过恢复MHC-I可见性并激活抗肿瘤免疫，将“冷肿瘤”转化为免疫活跃状态，从而获得持久治疗反应。合理联合免疫治疗、深层组织照射及可编程生物安全开关，有望进一步克服肿瘤抗原异质性并扩大临床应用前景。
糖基化调控着几乎所有决定肿瘤与免疫细胞之间通信的检查点。在肿瘤相关糖链变化中，末端唾液酸的过度积累（高唾液酸化）既普遍存在，又具有强烈的免疫抑制作用。唾液酸是一类九碳阴离子单糖，作为细胞表面糖蛋白和糖脂上N-与O-连接糖链的末端封帽结构。
在正常组织中，这些残基延长循环蛋白的半衰期，并通过电荷排斥扩大水合糖萼，从而调节膜受体间距并影响配体相互作用。在恶性肿瘤中，致癌信号、表观遗传重编程以及缺氧驱动的糖基化与唾液酸转移酶基因上调共同作用，形成过度富集的唾液酸糖萼，重塑肿瘤微环境（TME）并保护肿瘤糖缀合物免受内源性唾液酸酶（Sia）作用。
高唾液酸化通过至少三种机制削弱抗肿瘤免疫：第一，肿瘤唾液酸作为糖免疫检查点，与浸润免疫细胞上的Siglec受体结合；在人类中，Siglec-7和Siglec-9在细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）上的结合抑制效应功能，Siglec-10在巨噬细胞上的结合抑制吞噬作用，而在小鼠髓系细胞中Siglec-E信号促进巨噬细胞向M2样表型转化并扩增髓源抑制细胞。第二，致密带负电的糖萼形成水合屏障，通过电荷排斥限制CTL和NK细胞浸润并阻碍免疫突触形成。第三，末端唾液酸掩盖包括MHC-I在内的肽与糖抗原，从而降低抗原可见性并削弱树突状细胞交叉呈递能力，进而限制CD8⁺T细胞初始激活与适应性免疫反应广度。
因此，MHC-I相关高唾液酸化是否直接降低肿瘤抗原可见性仍是关键未解问题，解决这一问题可能开启新的糖免疫治疗方向。
多种治疗策略被提出用于去除或阻断唾液酸外壳。抗体-唾液酸酶偶联物将细菌唾液酸酶与肿瘤抗原靶向抗体（如抗HER2）融合，在抗体引导下选择性去除肿瘤表面末端唾液酸，从而增强抗体依赖性细胞毒性，激活CD8⁺T细胞并重塑巨噬细胞向M1型炎症表型转化。
然而，这些构建体在体内其催化结构域会迅速被血清糖蛋白抑制，且大分子量限制组织穿透。另一类方法使用可进入细胞的唾液酸转移酶抑制剂，最典型的是过乙酰化3-氟唾液酸类似物Ac5F Neu5Ac，用于系统性阻断新生唾液酸化。尽管机制明确，但这些核苷模拟抑制剂会进入正常组织且需要高系统暴露，从而带来毒性风险。
实体瘤还形成严重的物理与生化屏障阻碍去唾液酸化治疗：缺氧微环境降低抗体扩散并影响药物稳定性，高间质压力限制摄取，抗原异质性驱动逃逸变体，慢性炎症基质促进T细胞衰竭。因此，即使最强的去唾液酸药物也难以在整个肿瘤内实现均一且持续的糖萼重塑。
图1.全文总结图（摘自Cancer Research）
肿瘤归巢细菌提供了不同的治疗平台。益生性兼性厌氧菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）优先定植于缺氧和坏死肿瘤核心区域，这些区域较少被中性粒细胞或巨噬细胞巡逻，同时在正常组织中会被快速清除。由于EcN缺乏致病性大肠杆菌的毒力因子，其对先天免疫感知较弱，逃逸至肿瘤外的菌体会被基础免疫系统清除而不引发系统性炎症。
在此，作者工程化构建两种鼠伤寒沙门氏菌NanH变体：一种为紧凑型无凝集素唾液酸酶Sia，另一种为催化失活突变体[Sia-LOF（Y369A失活变体）]用于评估免疫效应。活性Sia处理可阻断Siglec-E结合，避免MHC-I溶酶体降解，提高肽加载并增强CD8⁺T细胞启动与杀伤，从而在同系小鼠模型中诱导显著肿瘤回缩。
与此同时，作者使EcN表达KillerRed（KR），这是一种基因编码光敏蛋白，可产生单线态氧并克服传统染料的浅层穿透限制。短暂光照激活KR产生ROS，同时触发同步细菌裂解系统释放细胞内载荷并限制宿主暴露于活菌EcN。
基于此，作者构建了同时表达KR与Sia的双功能EcN菌株。在肿瘤内注射后，该工程菌优先在缺氧肿瘤核心扩增，增强炎症反应，富集CD8⁺T细胞，并实现优于任一单一治疗的肿瘤控制效果。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3070