维持稳定的脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）池对于DNA复制保真度及基因组稳定性至关重要。
2026年5月14日，南华大学李敏，中国药科大学杨林和美国贝克曼研究所沈炳辉共同通讯在Cancer Research 在线发表题为Adaptive Regulation of dNTP Homeostasis Confers Osimertinib Resistance in EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Carcinoma的研究论文。
该研究发现dNTP稳态的破坏在决定对EGFR抑制剂奥希替尼（Osi）的敏感性以及塑造获得性耐药机制中发挥关键作用。转录组学和生物化学分析揭示，Osi通过下调转录因子MYBL2的表达，抑制dNTP合并的关键调节因子RRM2的表达。
反映Osi介导的复制应激和dNTP耗竭，细胞通过一种新的转录调节因子TNNT3激活了一条涉及应激诱导型核糖核苷酸还原酶亚基RRM2B的代偿通路。作者进一步确定CHK2信号传导对于TNNT3核转位和RRM2B转录激活至关重要。抑制CHK2或联合阻断CHK1/2可削弱RRM2B的诱导，加剧复制应激，并在体外和异种移植模型中延缓Osi耐药性的产生。
综上所述，作者的研究结果揭示，EGFR突变型NSCLC细胞在治疗压力下依赖一个动态的EGFR–MYBL2–RRM2和CHK2–TNNT3–RRM2B调控轴来维持dNTP池平衡。破坏该轴可使肿瘤对Osi敏感，并削弱耐药性的获得，这凸显了dNTP代谢是EGFR驱动型肺癌中的一个关键脆弱点和可干预靶点。
不受控制的增殖是癌症的一个标志，并对DNA复制和修复提出了很高的要求。为满足这一需求，癌细胞高度依赖核苷酸代谢来维持充足的三磷酸脱氧核糖核苷（dNTP）池，这是DNA合成和基因组稳定性所必需的底物。
通过代谢应激或治疗干预来扰乱dNTP稳态，可能会损害复制保真度，引发DNA损伤，并促进基因组不稳定性，从而推动肿瘤进化和耐药性。dNTP的生物合成受核糖核苷酸还原酶（RNR）调控，该酶由催化亚基RRM1和调节性小亚基RRM2或RRM2B组成。
RRM2受细胞周期调控，并在S期提供大部分dNTP，而RRM2B则在基因毒性或复制应激条件下被诱导，被认为支持DNA修复和复制重启。RNR亚基表达的失调与多种癌症相关：RRM2升高与侵袭性肿瘤行为和不良预后相关，而RRM2B则发挥环境依赖性作用，根据致癌环境的不同，既可充当支持DNA损伤修复的肿瘤抑制因子，也可作为应激适应因子。
重要的是，最近的研究已将RNR亚基调控与多种癌症治疗（包括细胞毒性药物、放射治疗和靶向抑制剂）的耐药机制联系起来。通过改变反映复制应激的dNTP供应，癌细胞可以适应性重编程核苷酸代谢，以维持复制叉完整性并促进存活。这种代谢可塑性使肿瘤细胞能够耐受DNA损伤、逃避细胞凋亡，并获得驱动克隆进化和治疗逃逸的突变。
在表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中，第三代EGFR抑制剂如奥希替尼（Osi）能产生强烈的初始反应，但耐药性不可避免。尽管已知许多遗传和信号传导耐药机制，但EGFR抑制如何重塑dNTP代谢，以及适应性的RNR亚基转换是否促成耐药性，仍未得到充分阐明。
临床研究已将RNR亚基表达与NSCLC进展和治疗结局联系起来。高RRM2表达与肿瘤侵袭性和不良预后相关，而RRM2B表达则根据治疗环境的不同，与保护性效应和适应性耐药性均有关联。然而，EGFR信号通络如何动态调控RNR亚基以反映Osi的作用，以及这如何导致耐药性的进化，仍未完全明了。
图1.EGFR信号在PC-9和HCC827细胞中通过MYBL2促进RRM2的活化（摘自Cancer Research）
在此，作者揭示Osi通过下调RRM2来破坏嘧啶dNTP平衡，从而导致复制应激和DNA损伤。作为反映，癌细胞启动了一条涉及TNNT3的、依赖检查点激酶2（CHK2）的转录通路来诱导RRM2B，恢复dNTP池并促进细胞存活。
重要的是，作者证明在体外和细胞源性异种移植模型中，对CHK2进行药理学抑制，或对细胞周期检查点激酶1/2（CHK1/2）进行双重抑制，可阻止RRM2B的诱导，加剧复制应激，并显著延缓Osi耐药性的发展。这些发现强调了CHK1/2检查点通路不仅在感知DNA损伤方面，而且在维持EGFR抑制下的适应性存活方面具有功能性意义。
通过靶向CHK1/2信号传导，作者揭示了一种策略来破坏dNTP恢复和复制韧性，使EGFR突变型肿瘤对Osi增敏并抑制耐药性的获得。总的来说，作者的工作识别出一个先前未被认识的EGFR–B-Myb（MYBL2）–RRM2和CHK2–TNNT3–RRM2B调控网络，该网络在Osi处理的NSCLC中维持核苷酸稳态。
这些发现强调了dNTP代谢和RNR亚基可塑性是癌细胞适应性的核心介质，将代谢调控与治疗耐药性和疾病进展联系起来。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3237