免疫检查点疗法是近年来癌症治疗领域最重大的突破之一，其通过解除免疫系统的“刹车”机制，让T细胞重新识别并攻击肿瘤，自2011年首个免疫检查点抑制剂获批以来，这类药物已被用于治疗超过20种癌症类型；然而，一个令人沮丧的现实是：只有少数患者能够获得持久缓解。在大多数实体瘤中，客观缓解率仅为20%至40%。更棘手的是，即使初始有效的患者，也可能在治疗过程中出现获得性耐药。问题的核心之一在于肿瘤微环境—这个由癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞和信号分子组成的复杂生态系统，常常像一道“冷墙”，把免疫细胞挡在外面或使其失能。这类肿瘤被称为“冷肿瘤”。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“microRNA-25 drives immune checkpoint therapy resistance by repressing innate and humoral immunity via Syndecan-3”的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥分校等机构的科学家们通过研究找到了一种将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的潜在策略，研究人员的目标是一种微小的RNA分子—microRNA-25（miR-25），这类小分子不编码蛋白质，却能调控其他基因的表达，堪称细胞内的“调音台”。

研究人员首先在多种小鼠肿瘤模型中发现，单独阻断miR-25并不会明显影响肿瘤生长，但一旦联合免疫检查点疗法，效果就大不一样了：原本耐药的肿瘤变得敏感，治疗响应率显著提升，这说明miR-25本身并不是肿瘤生长的直接驱动力，而更像一个“免疫耐受的开关”。

为了搞清楚背后的机制，研究人员对肿瘤微环境中的单个细胞进行了转录组测序。结果令人眼前一亮：miR-25缺失后，肿瘤相关巨噬细胞中的主要组织相容性复合体II类分子（MHC II）表达显著上升。MHC II的作用是向辅助T细胞呈递抗原，它的上调意味着巨噬细胞从“沉默旁观者”变成了“积极汇报者”。与此同时，肿瘤相关成纤维细胞也发生了有趣的变化：经典补体信号通路被激活，成纤维细胞从普通状态转向一种更具炎症特性的状态（称为iCAF）。这种转变减少了成纤维细胞与巨噬细胞之间的抑制性“对话”，整个微环境由此变得更加促炎、更具免疫活性。

那么，miR-25到底是通过什么分子来施加影响的？研究人员锁定了一个名为Syndecan-3（SDC3）的蛋白。在正常情况下，干扰素-γ信号会诱导miR-25表达，而miR-25恰好抑制SDC3。当研究人员通过基因编辑技术，直接修改SDC3基因上的miR-25结合位点，使SDC3不再受miR-25压制时，即便不处理miR-25本身，也能重现上述免疫激活效应，并克服治疗抵抗。

该研究揭示了miR-25-SDC3轴作为肿瘤免疫抵抗的关键驱动机制，并且证明这一机制是通过同时调节巨噬细胞和成纤维细胞这两个非T细胞组分来实现的。过去大多数免疫疗法的研究都聚焦于T细胞本身，而这项研究跳出了固有思维，展示了先天免疫和体液免疫在肿瘤微环境重塑中的重要作用。换句话说，要让免疫疗法起效，光激活T细胞可能还不够，还得先“打扫干净屋子”—让巨噬细胞和成纤维细胞不再“拖后腿”。

研究人员指出，未来针对miR-25或SDC3的靶向策略，有望将那些对免疫检查点疗法无响应的“冷肿瘤”转化为有响应的“热肿瘤”。当然，从实验室到临床还有很长一段路要走，但这项研究至少指明了一个清晰的方向：有时候，打败癌症的关键不在于更猛烈地攻击，而在于巧妙地拨动细胞内的一个“微小开关”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhu, Z., Han, W., Deng, Y. et al. microRNA-25 drives immune checkpoint therapy resistance by repressing innate and humoral immunity via Syndecan-3. Nat Commun (2026).doi：10.1038/s41467-026-73339-y