TARDNA结合蛋白（TDP-43）是一种多功能蛋白，能在细胞核内结合DNA和RNA。在肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病中，TDP-43会异常定位至细胞质并形成聚集物。现有TDP-43转基因小鼠模型通常无法出现明显的细胞质蓄积及细胞核TDP-43缺失，限制了细胞质TDP-43相关病理机制的研究。
2026年5月27日，暨南大学殷鹏、李晓江、黄立安共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Caspase-4 transgenic mice exhibit cytoplasmic TDP-43 accumulation and age-dependent neuropathology的研究论文。本团队既往研究发现，灵长类特异性胱天蛋白酶4（CASP4）可切割TDP-43，产生截短片段并使其异常定位于细胞质。
本研究证实，表达人源CASP4的转基因小鼠模型可随年龄增长，重现内源性TDP-43细胞质异位分布及运动功能障碍。此外，该CASP4小鼠的基因表达改变与神经病理特征均与散发性ALS患者相似。利用反义寡核苷酸抑制CASP4，可改善CASP4小鼠体内的TDP-43病理改变及后续神经毒性。
综上，CASP4小鼠是研究内源性TDP-43介导的发病机制与相关治疗手段的理想动物模型。
TAR DNA/RNA结合蛋白（TARDBP，TDP-43）最初在肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）患者的死后运动皮层及脊髓样本中被发现。后续研究在多种其他神经退行性疾病患者体内也检测到了该蛋白。
目前已发现TARDBP基因中50余种与ALS相关的突变，进一步证实TDP-43在ALS发病过程中发挥核心作用。TDP-43包含两个保守的RNA识别基序RRM1和RRM2，这两个结构域是其结合核酸的关键。借助上述基序，TDP-43可在细胞核内调控基因转录与RNA加工等多种生物学功能。
TDP-43可在细胞核与细胞质之间穿梭，该蛋白在细胞质中发生剪切后，会生成缺失核定位信号（NLS）的截短型TDP-43，并滞留于细胞质内。典型的TDP-43病理特征表现为胞质内出现异常的TDP-43聚集体，同时细胞核内TDP-43含量减少。据此有假说提出，细胞质中TDP-43获得异常功能、细胞核内TDP-43丧失正常功能，二者共同介导病变发生。
现阶段研究多在细胞模型与啮齿类动物模型中，探究正常TDP-43功能缺失或突变型TDP-43过表达带来的影响，而内源性TDP-43在细胞质中蓄积所产生的作用仍未被完全阐明。部分原因在于，现有小鼠模型虽有助于解析部分病理过程与作用机制，却无法完整复刻人类脑部出现的病理改变。
例如，ALS患者脑部可见明显的TDP-43胞质包涵体，但绝大多数表达人源野生型或突变型TDP-43的转基因啮齿类动物模型中，人源TDP-43主要定位于小鼠细胞核内，或仅在细胞质中少量分布。而在表达突变型TDP-43的猴和猪脑部组织中，可观察到该蛋白定位于细胞质，同时存在C端截短产物，与患者脑部特征高度相似。
本团队既往研究证实，灵长类动物特异性的caspase4（小鼠同源蛋白为caspase-11）可剪切TDP-43含NLS的N端结构域，进而导致TDP-43片段在细胞质中蓄积。
衰老CASP4小鼠中的可变剪接类型（图源自Nature Communications）
为深入探究胞质TDP-43蓄积合并核内TDP-43缺失带来的影响，亟需构建同时出现TDP-43胞质聚集与核内蛋白减少的小鼠模型。本研究成功构建了单拷贝表达人源CASP4基因的小鼠模型，该模型可在人类患者易受损的前额叶皮层中，复刻内源性TDP-43的剪切与胞质转位过程。
此外，CASP4小鼠还表现出神经元损伤、反应性胶质增生等典型神经病理特征，同时出现增龄性运动功能障碍与肌肉萎缩。转录组分析结果显示，CASP4小鼠的转录组变化与散发性ALS患者存在部分重叠，且和同龄对照组小鼠存在显著差异。
重要的是，利用特异性反义寡核苷酸（ASOs）抑制caspase4活性后，能够减轻CASP4小鼠体内的TDP-43病理改变与神经毒性。
综上，CASP4小鼠是理想的动物模型，可用于研究内源性TDP-43胞质聚集、核内缺失所引发的增龄性神经病变及发病机制，也可助力新型治疗靶点的筛选。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73724-7