范可尼贫血（FA）是一种遗传性疾病，因 DNA 交联损伤修复功能缺陷引发再生障碍性贫血与骨髓衰竭。造血分化过程中，转录重编程会产生副产物甲醛，进而形成 DNA 交联。若FA通路功能缺失，这类损伤会阻断细胞分化，并逐步耗竭造血干祖细胞群。
2026年5月28日，浙江大学李磊唯一通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Enhanced formaldehyde clearance ameliorates differentiation-induced genotoxicity in Fanconi anemia mutant cells的研究论文。本研究系统筛查乙醛脱氢酶（ALDH）家族活性，旨在筛选可代谢内源性甲醛、保护FA突变细胞造血功能的酶。
结果证实ALDH8A1可有效减轻造血分化过程中甲醛造成的 DNA 损伤。提升甲醛清除能力能显著降低 DNA 损伤水平，大幅改善FA突变祖细胞分化过程中的存活状态，保障细胞正常谱系分化。该研究表明，增强甲醛代谢可有效缓解FA突变血细胞的内源性基因毒性，为恢复FA患者持续性造血功能提供了潜在治疗思路。
范可尼贫血（FA）是一种罕见的遗传性综合征，临床特征为出生后血细胞进行性减少、骨髓衰竭，且患者易罹患髓系白血病和鳞状细胞癌。该病的根本病因是细胞DNA修复通路缺陷。目前已发现23个FA相关基因，任意基因发生双等位基因突变，都会引发不同严重程度的FA病症。
FA通路主要应答DNA链间交联（ICLs）、DNA-蛋白质交联（DPCs）等DNA交联损伤所造成的复制应激。DNA交联损伤会严重阻碍DNA复制与转录。当复制叉停滞时，由八种蛋白组成的FA核心复合物发挥E3泛素连接酶作用，对FANCD2-FANCI异二聚体（ID2）进行单泛素化修饰。ID2复合物环绕受损DNA，并招募核酸酶清除交联损伤位点。
DNA交联可由外源性诱变剂诱发，而越来越多证据表明，造血分化过程中产生的甲醛会严重威胁基因组稳定性；若FA通路缺失，还会造成细胞死亡。甲醛是细胞代谢的内源性产物，主要产生于蛋白质氧化去甲基化及一碳代谢循环。已有研究证实，内源性甲醛也是其他类型贫血的致病因素。
乙醛脱氢酶2（ALDH2）与乙醇脱氢酶5（ADH5）均参与甲醛代谢，两种基因同时缺陷会引发醛降解缺陷综合征（ADDS）/再生障碍性贫血、智力低下及侏儒综合征（AMeD）。造血祖细胞分化过程中会发生大规模转录重编程，组蛋白去甲基化会导致甲醛快速蓄积。
当FA通路无法清除甲醛引发的DNA交联损伤时，细胞会承受强烈的基因毒性应激。过量基因毒性会阻碍造血谱系分化，造成造血干细胞与祖细胞耗竭，最终引发骨髓衰竭。因此，甲醛解毒是维持正常造血功能的关键。
FA患者无法持续生成新的血细胞，表现为所有髓系细胞普遍减少、骨髓细胞数量进行性下降。现有治疗方案疗效有限且存在明显风险。造血干细胞移植是目前唯一可根治FA的手段，但患者对清髓药物存在全身高敏反应，且实体肿瘤发病风险升高，极大限制了该疗法的应用。
雄激素与生长因子治疗仅能短暂缓解症状。基因治疗目前仍在研发阶段，还需攻克FA基因突变无热点、且为双等位突变等难题。因此，亟需研发新型治疗方案，为造血干细胞（HSCs）提供直接、持久的保护，改善临床预后。
图形摘要（图源自Cell Reports）
鉴于细胞分化过程中甲醛累积是FA患者造血功能受损的核心诱因，本研究探究增强甲醛清除能力能否有效保护FA缺陷型血细胞。为此，研究对整个乙醛脱氢酶（ALDH）家族开展系统性筛选，寻找可提升血细胞存活率、保障细胞正常分化的功能基因。
结果发现，异位表达ALDH8A1可抑制分化过程中细胞核内甲醛蓄积及后续DNA损伤，有效保护造血祖细胞。研究证实，ALDH8A1以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖的方式，催化分解谷胱甘肽（GSH）-甲醛复合物，即S-羟甲基谷胱甘肽（S-HMGSH）。
表达ALDH8A1的FA突变祖细胞，分化过程中的存活率显著提升。甲醛清除能力增强的FA突变细胞可顺利完成谱系分化，形成终末分化细胞。本研究在临床前层面证实，提升甲醛清除能力可规避FA固有的DNA交联修复缺陷，有望成为治疗FA的全新干预手段。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117449