炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，全球患者超过490万人，仅英国就有50余万。这类疾病反复发作、难以根治，患者往往需要终身服药或多次手术。大量遗传学研究证实，DNA的先天变异在IBD易感性中扮演关键角色，然而超过90%的疾病相关变异位于不编码蛋白质的“非编码区”，令科学家难以厘清它们究竟捣了什么鬼。

发表在国际杂志Nature上题为“Cell-type-resolved genetic variation shapes inflammatory bowel disease risk”的研究报告中，来自威康桑格研究所等机构的科学家们进行了一项里程碑式研究。文章中，他们通过对421名捐赠者（含125名IBD患者）的回肠末端、直肠黏膜及血液样本进行单细胞RNA测序，构建了名为“IBDverse”的超大规模单细胞数据集，覆盖约220万个细胞。在此基础上，研究人员绘制了细胞层面顺式表达数量性状位点（eQTLs）图谱，并将结果与IBD的全基因组关联分析（GWAS）位点进行共定位分析。

研究的核心发现令人眼前一亮：细胞类型层面的eQTLs相比传统组织层面eQTLs，距离转录起始位点更远、更富集于增强子区域、调控临近基因的可能性更低，而与已知IBD风险位点共定位的概率则高出3.5倍以上。换句话说，大量遗传效应仅在特定细胞类型中才显露真容，在混合组织样本中会被彻底“稀释”或掩盖。

在不同的细胞分辨率下观察到不同的表达数量性状位点

借助单细胞分辨率，研究人员在超过一半的已知IBD风险位点中锁定了最可能驱动疾病的效应基因。令人意外的是，许多效应基因调控的通路在IBD风险领域此前并未得到足够重视。例如在髓系细胞（尤其是树突状细胞）中，与IBD相关的遗传变异导致了Notch信号通路的减弱。Notch信号在调节肠道免疫反应中发挥重要作用，这一发现直接将遗传变异与肠道免疫功能障碍联系起来。

更精彩的发现来自肠道上皮。研究人员在肠道上皮干细胞和祖细胞中鉴定出受Wnt信号调控的基因表达异常，其中就包括大名鼎鼎的原癌基因MYC。Wnt信号通路对肠道上皮的自我更新和屏障功能维持至关重要。遗传变异扰乱了这一通路，削弱了肠道内壁的修复能力，进而导致屏障功能受损。这提示IBD的发生不仅源于免疫系统“过于亢奋”，还源于肠道“围墙”自身修缮不力。

除了为IBD发病机制提供了全新的机理图谱，这项研究还展示了单细胞eQTL分析的普适性价值。研究人员发现，部分效应基因能够解释为何二甲双胍（一种广泛使用的降糖药物）常引起胃肠道副作用，说明该方法可用于预测现有药物在特定组织中的脱靶效应。类似的策略完全可以推广到哮喘、银屑病、子宫内膜异位症等任何能够获取病灶组织样本的复杂疾病中。

Tim Raine博士指出，项目启动时单细胞测序项目通常只涉及几十人，而研究人员决心进行数百人的侵入性活检取样，患者的奉献与临床研究人员的巨大努力成就了这项前所未有的研究。许多新发现的效应基因所调控的通路在以往IBD风险研究中被大大低估，而这些变异又恰好富集在树突状细胞和肠道干细胞等既往不被认为与IBD直接相关的特定细胞类型中，这份图谱真正帮助人们看清了“哪个细胞里的哪个分子”出了问题。

从更宏观的视角看，这项研究为GWAS位点的功能解读提供了一个通用框架。GWAS告诉人们“风险住在哪个街区”，而单细胞eQTL则精确到了“门牌号”—具体是哪个细胞中的哪个基因被扰乱了。正如研究人员所言，这项成果不仅为IBD治疗新靶点的开发与老药新用奠定了坚实基础，更开启了一条通往多数复杂疾病生物学机制深处的全新道路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alegbe, T., Harris, B.T., Fachal, L. et al. Cell-type-resolved genetic variation shapes inflammatory bowel disease risk. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10627-z