肺鳞癌（LUSC）是非小细胞肺癌的主要亚型之一，其分子机制复杂、缺乏有效靶向治疗，是一种预后较差的恶性肿瘤。因此，发掘新的治疗靶点和精准治疗策略，是亟待解决的问题。2026年5月26日，浙江大学刘坚团队、深圳市南山区人民医院胸外科唐勇团队和广西医科大学第一附属医院胸外科阳诺团队在Advanced Science 在线发表题为“A Non-Canonical Role of SMAD4 in Regulating 3D Genome Architecture to Inhibit Lung Squamous Cell Carcinoma Development”的研究论文。该研究发现抑癌因子SMAD4 作为核心调控因子，其缺失能够通过重塑三维基因组结构来促进肺鳞癌的发展。值得注意的是，与经典的通过直接结合基因组发挥作用的方式不同，SMAD4 可以通过间接调控三维基因组来发挥作用，这揭示了转录因子促进癌症进展的一种非经典机制。

肺鳞状细胞癌（LUSC）是肺癌的主要组织学亚型之一，约占全球肺癌病例的20%至30%。与肺腺癌（LUAD）不同，后者已成功开发出多种关键致癌驱动基因及靶向治疗方案，而LUSC缺乏明确的驱动基因突变，至今仍缺乏有效的靶向治疗手段。这种治疗缺口至少部分反映了对LUSC分子发病机制认识的不充分，凸显了阐明调控LUSC发生与进展的调控机制的紧迫性。

SMAD4作为经典TGF-β通路中的核心转录因子和重要抑癌基因，在多种肿瘤中具有广泛的抑癌作用。然而，SMAD4在肺鳞癌中的具体功能及其潜在机制尚未完全阐明。越来越多的研究证据表明，三维基因组结构的紊乱，包括染色质环形成、拓扑关联结构域（TADs）改变，在致癌基因激活和细胞谱系可塑性中发挥着核心作用。在本研究中，研究人员结合临床数据、小鼠模型、人源及鼠源肺鳞癌细胞系，以及多组学分析，发现SMAD4不仅参与传统的转录调控，还在维持肺鳞癌三维基因组结构稳定性中发挥重要作用。

机制上，研究发现SMAD4并不直接结合Sox2 位点附近的增强子或启动子区域，而是通过限制EP300参与染色质环的形成间接调控Sox2表达。ChIP-seq及ChIP-qPCR结果显示，EP300在Sox2相关染色质环两端显著富集，而SMAD4缺失后，EP300募集进一步增强，并伴随H3K27ac水平升高。Co-IP实验进一步证实SMAD4与EP300存在直接蛋白互作。更重要的是，在SMAD4缺失背景下敲除EP300后，Sox2相关染色质环明显减弱，同时肿瘤细胞增殖能力被显著逆转，说明EP300是SMAD4调控Sox2三维染色质结构的重要执行因子。

该研究揭示了 SMAD4 在肺鳞癌中一种此前未被认识的功能，即作为三维基因组结构稳态的关键维持者。研究进一步发现，SMAD4 缺失可通过 EP300 介导的增强子-启动子染色质环形成，间接激活谱系决定性致癌基因 SOX2，从而驱动肿瘤发生。这一发现揭示了转录因子（TF）调控肿瘤发展的另一种非经典模式：其并非依赖于直接结合靶基因，而是通过重塑异常的三维基因组结构发挥作用。此外，研究发现SMAD4 缺失所造成的影响并不仅限于单个增强子-启动子之间的相互作用，而是会在基因组结构的多个层级引发广泛改变。

本研究由浙江大学（海宁）国际校区浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚，深圳市南山区人民医院胸外科唐勇和广西医科大学第一附属医院心胸外科阳诺担任共同通讯作者。ZJE 2021级博士研究生唐倩、ZJE 2022级博士研究生连晨和ZJE 2024级博士研究生韩欣研，以及遵义医科大学硕士生张栩涵（ZJE联合培养学生）该论文的共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75839