人类转录组中数千个非经典开放阅读框（open reading frames，ORFs）能够被翻译为微蛋白（microproteins），其中许多微蛋白的核糖体占据水平与经典蛋白相当。值得注意的是，大多数微蛋白无法以稳定蛋白的形式积累；相反，其来源肽段广泛由人类白细胞抗原Ⅰ类（human leukocyte antigen class I，HLA-I）分子呈递，并表现出新近发现的免疫调节作用。
2026年5月19日，浙江大学张汕和王勇共同通讯在Molecular Cell在线发表题为Intrinsic bias of the genetic code shapes the folding and stability landscapes of microproteins的研究论文。该研究为了理解其潜在生物学机制，作者研究了大规模微蛋白群体的折叠和稳定性景观，从而揭示了一条连接遗传密码、蛋白质折叠和稳定性的基本规律。
结构建模和并行分析结果表明，大多数微蛋白本质上属于无序蛋白，并会被快速降解。从机制上看，微蛋白编码序列的高 GC 含量促进了非经典翻译过程，同时富集了由多个富 GC 密码子编码的氨基酸残基（主要包括甘氨酸、精氨酸、丙氨酸和脯氨酸），进而促进结构无序性，并通过末端残基基序（terminal-residue motif）介导、依赖 Cullin-RING E3 泛素连接酶（CRL）的蛋白酶体降解。
综上，该研究建立了一条简洁的定量规律，即高 GC 含量通过限制蛋白质的可进化性（protein evolvability）而发挥作用，并揭示了细胞监视机制如何差异性地靶向微蛋白和经典蛋白。
解析人类基因组中的蛋白编码元件对于揭示人类生理与疾病完整的分子机制至关重要。传统上，蛋白编码开放阅读框（open reading frames，ORFs）的注释依赖于若干标准，包括氨基酸（amino acid，aa）序列保守性、以 AUG 密码子起始，以及长度至少超过 100 个密码子。
近年来，核糖体测序（ribosome profiling）技术的发展彻底改变了这一过程。该技术能够以单核苷酸分辨率绘制核糖体保护片段，通过检测核糖体占据所表现出的三核苷酸周期性——这一特征来源于核糖体逐步转位过程——核糖体测序可对蛋白质翻译进行直接且无偏倚的分析。
这些技术突破促成了数以万计发生于经典蛋白编码区域之外的蛋白翻译事件的发现，其中最典型的是发生于 mRNA 非翻译区（untranslated regions，UTRs）和非编码 RNA 中的翻译事件。由此产生的非经典翻译产物，通常被称为微蛋白（microproteins），扩展了作者对人类蛋白质组的认知。
然而，大多数微蛋白的生物学功能仍未得到充分理解，部分原因在于其蛋白水平存在性的证据有限且不一致。即使采用针对小分子蛋白富集优化的质谱分析流程，基于传统蛋白酶消化的蛋白质组学方法也只能检测到核糖体测序所注释微蛋白中的 1%–10%。
值得注意的是，来源于微蛋白的肽段却广泛存在于由人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分子呈递的肽组（peptidome）中。在不同细胞类型中，大约 2%–15% 的 HLA 结合肽来源于非经典翻译产物，这一比例与其核糖体足迹密度更加一致。
一项近期的大规模分析显示，在高可信度微蛋白对应的质谱数据中，86.55% 可在 HLA 免疫肽组学数据集中检测到，尽管这些数据仅占全部筛选质谱信号的 6.4%。近期的一项基准研究也观察到了类似现象，突出了来源于微蛋白的肽段在人类免疫肽组中的优先检测特征。
图1.nsP3缩合在甲病毒中是保守的（摘自Molecular Cell）
越来越多的研究表明，由 HLA 分子呈递的微蛋白来源肽在免疫调控中发挥重要作用。来源于非经典翻译的肿瘤特异性抗原已被鉴定为 T 细胞识别靶点。同样，病毒基因组编码的非经典翻译产物也可在感染细胞中由 HLA I 类分子（HLA class I，HLA-I）呈递，这提示该过程可能是一种保守的生物学机制。
与其在 HLA 肽组中的优先检测现象一致，作者以及其他研究者发现，许多微蛋白即使在过表达条件下仍无法通过免疫印迹（immunoblotting）检测到，提示这些微蛋白可能在翻译后即被靶向降解。尽管上述发现共同指向一种将非经典翻译产物导向降解和抗原呈递的分流（triage）途径，但其潜在机制及更广泛的生物学意义仍然在很大程度上尚未明确。
为了解决这些关键问题，作者系统研究了人类微蛋白的折叠倾向和稳定性。研究发现，大多数微蛋白处于无序状态，并被细胞质量控制途径迅速降解，而这一现象源于其由高 GC 编码序列驱动形成的独特氨基酸残基组成特征。该研究阐明并解释了微蛋白的折叠和稳定性景观，并提出了一个简洁而统一的模型，用以解释非经典翻译产物的行为模式及其生命周期。
参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00275-3