异常机械应力与椎间盘退变（IVDD）密切相关。铁稳态失衡可见于包括IVDD在内的多种退行性疾病。PIEZO1作为一种机械敏感性阳离子通道，参与多种生理及病理过程；然而，其与铁稳态及IVDD的潜在关联尚待阐明。
2026年5月19日，南开大学张雪松，中国人民解放军总医院胡凡琦和北京放射医学研究所Hua Wang共同通讯在Autophagy在线发表题为mechanical stress-mediated ferritinophagy aggravates cartilage endplate degeneration via Piezo1-NCOA4-ZBP1 axis的研究论文。
该研究发现，在IVDD进程中，PIEZO1在软骨终板（CEP）中积累，并伴随强烈的铁蛋白自噬。特异性激活PIEZO1或核受体辅激活因子4（NCOA4）可加重CEP退变。相反，软骨细胞特异性敲除Piezo1通过恢复不稳定铁池并稳定线粒体基因组，从而减轻CEP退变。
机制研究表明，在氧化应激条件下，PIEZO1介导的细胞外Ca²⁺内流促进Yes1相关转录调节因子（YAP1）核转位，进而增强NCOA4依赖的铁蛋白自噬。此外，铁蛋白自噬诱导Z型线粒体DNA（Z-mtDNA）的积累与释放，导致Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）激活，最终引发核因子κB（NFκB）依赖的炎症级联反应。
在治疗层面，阻断PIEZO1介导的钙离子内流或抑制YAP1活化可缓解铁蛋白自噬。同时，沉默Ncoa4可减弱Z-mtDNA-ZBP1-NFκB轴驱动的IVDD。
综上所述，本研究结果表明，机械负荷过重通过激活PIEZO1并继发上调Z-mtDNA-ZBP1-NFκB轴，诱导铁蛋白自噬依赖的CEP退变，这可能为IVDD提供治疗靶点。
椎间盘退变（IVDD）是导致老年人下腰痛的主要病因之一，并与全球残疾及医疗保健负担显著相关。与该病理状态相关的风险因素包括衰老、慢性炎症、骨质疏松、机械应力及代谢紊乱。然而，驱动其发病的确切分子机制仍大多未明。
软骨终板（CEP）作为椎间盘的重要组成部分，对于维持其结构与功能完整性不可或缺。同时，由退变性脊柱侧凸及退变性腰椎滑脱等疾病引发的脊柱失衡，会导致软骨终板内机械应力分布不均，从而加速椎间盘退变进程。
PIEZO1作为一种机械敏感性离子通道，在多种生物调控通路中发挥着重要作用。新兴研究表明，PIEZO1关键性地参与骨代谢，调控从骨形成到骨吸收的过程。此外，有报道指出，在骨关节炎进展过程中，软骨组织中的唯一驻留细胞——软骨细胞也受到PIEZO1的调控。
值得注意的是，PIEZO1的激活可促进纤维环细胞和髓核细胞的细胞凋亡，从而推动椎间盘退变的进展。然而，PIEZO1参与机械负荷诱导的软骨终板退变的具体机制仍有待阐明。
图1.机械应力诱导的CEPCs铁稳态紊乱和退化示意图（摘自Autophagy）
铁是人体必需的微量元素，维持细胞铁稳态对于众多生物过程至关重要。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，已成为年龄相关疾病的一个有前景的治疗靶点。铁蛋白自噬（一种由NCOA4介导的选择性自噬过程，其靶向铁蛋白进行溶酶体降解）已被证实与骨关节炎的发病机制相关。
作者前期的研究发现，铁过载是椎间盘退变的一个独立风险因素。此外，相关报道已确认，自噬通过促进髓核细胞衰老而参与椎间盘退变的发生。重要的是，机械过载通过PIEZO1通道诱导由GPX4调控的膝关节软骨细胞铁死亡，而功能获得型PIEZO1表达则导致巨噬细胞铁过载。然而，PIEZO1是否通过诱导软骨终板软骨细胞（CEPCs）中NCOA4介导的铁过载参与椎间盘退变的发生发展，目前尚不清楚。
YAP1和WWTR1/TAZ（含WW结构域的转录调控因子1）作为Hippo信号通路中机械信号的核转导因子。它们感知细胞外基质（ECM）的硬度，并将机械输入转化为生物反应，从而调控增殖和分化等多种细胞行为。近期研究证实，YAP1的缺失通过募集并促进破骨细胞分化，引发腰椎不稳（LSI）诱导的软骨终板重塑。
相反，也有研究表明，PIEZO1的激活通过YAP1依赖的谷氨酰胺分解促进主动脉瓣间质细胞的成骨分化。关键的是，YAP1在调控铁死亡中也展现出不同的作用。一些研究表明，YAP1能增强细胞对铁死亡的敏感性，而另一些研究则提示YAP1的激活可促进细胞对铁死亡的抵抗。因此，需要进一步探索以阐明YAP1调控PIEZO1介导的铁死亡的具体机制。
ZBP1作为内源性核酸（如Z-mtDNA[34,35]）的感受器，参与了多种炎症反应。正如作者团队先前所证明的，软骨终板软骨细胞中铁代谢失衡产生的活性氧（ROS）促进线粒体DNA（mtDNA）释放，从而加剧椎间盘退变。此外，在PIEZO1介导的骨关节炎进展过程中观察到mtDNA释放增加。然而，ZBP1是否参与机械应力引发的软骨终板退变仍不清楚。
在本研究中，作者提出了异常机械张力导致软骨终板退变的潜在新致病机制。首先，PIEZO1的上调通过YAP1-WWTR1通路激活软骨终板软骨细胞中的铁蛋白自噬。其次，软骨终板软骨细胞内铁稳态的破坏促进了Z-mtDNA的外排，从而激活ZBP1驱动的炎症级联反应并加重椎间盘退变。
最后，作者提出靶向PIEZO1-YAP1-NCOA4-ZBP1-NFKB信号轴可能为椎间盘退变提供一种新的治疗策略。
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2677183