癌细胞的一个“坏毛病”就是基因组不稳定，染色体上的DNA片段有时会断裂下来，自我环成一个圆圈，游离在染色体之外，这种结构被称为染色体外环状DNA。早在1965年科学家就发现了它，而1978年又在小鼠中证实，它能帮助癌细胞抵抗化疗药物。如今人们进一步知道，ecDNA往往携带大量癌基因拷贝，是多种侵袭性肿瘤的帮凶，与较差的预后密切相关。

然而，研究ecDNA面临一个现实难题：科学家常用的一种工具—患者来源的异种移植模型，到底能不能真实反映原始肿瘤中的ecDNA情况？这种模型是将患者的肿瘤组织移植到小鼠体内，让肿瘤在小鼠身上继续生长，以便于观察和实验。模型制作耗时费力，如果它本身会“歪曲”ecDNA的真实面貌，那么基于它得出的结论就站不住脚。

日前，一篇发表在国际杂志Genome Medicine上题为“Preservation and clonal behavior of extrachromosomal DNA in patient-derived xenograft models of childhood cancers”的研究报告中，来自美国桑福德·伯纳姆普雷比斯医学发现研究院等机构的科学家们通过研究给出了答案：这类模型总体上是靠谱的，但也有一些值得注意的偏差，这项研究分析了31种儿童实体瘤类型、近300份肿瘤样本，并对比了与之对应的PDX模型，结果显示，近三分之一的样本中存在ecDNA。在模型里，ecDNA上携带的癌基因扩增特征，与数千例儿童肿瘤的大规模研究数据所呈现的模式高度一致。

更重要的是，研究者拿到了127对匹配的“原始肿瘤—PDX模型”全基因组测序数据。在超过八成的配对中，ecDNA的存在状态保持一致，即原始肿瘤有ecDNA的，模型里也有；原始肿瘤没有的，模型里也没有；而且，ecDNA的序列本身也相当保守—67%的配对显示出超过90%的序列重叠，这说明PDX模型确实能够较好地“复现”原始肿瘤的ecDNA特征。

但故事并没有这么简单。研究发现，ecDNA在PDX模型中的整体检出率反而高于原始肿瘤。原来，有20%原本ecDNA阴性的病例，在PDX模型建立的过程中“新获得”了ecDNA。这是否意味着模型不可靠？恰恰相反，这个现象反而揭示了一个关键生物学事实：那些在原始肿瘤中本就稀少的ecDNA阳性细胞，在移植到小鼠体内后具有明显的生长优势，更容易“胜出”并驱动肿瘤生长。这恰好印证了ecDNA在肿瘤进展中的重要作用。

为了验证这一点，研究人员利用单细胞测序技术仔细观察了两对脑肿瘤及其PDX模型。其中一对里，原始肿瘤几乎所有细胞都带有ecDNA，模型也是如此，而在另一对中，原始肿瘤只有不到十分之一的细胞携带ecDNA，但最终长出来的PDX模型里，几乎每一个细胞都拥有了这种环状DNA。换言之，那些少数ecDNA阳性的细胞，尽管在原始肿瘤中是“小众”，却在模型中被选中并扩增为主导群体。这一发现让研究人员推断，ecDNA为细胞提供了选择优势。这也支持了临床上的一种担忧：即使患者肿瘤中只有一小部分细胞携带ecDNA，它们也可能成为日后复发和治疗抵抗的“种子”。

研究人员强调，PDX模型依然是研究ecDNA生物学行为的有效工具。它没有凭空捏造ecDNA，而是放大了原始肿瘤中本就存在的、具有选择优势的细胞群体。这恰恰模拟了临床上肿瘤在治疗压力下的演化过程。该研究的通讯作者胡安·查韦斯表示，下一步研究人员将利用PDX模型，观察癌细胞在化疗或放疗压力下，ecDNA如何随时间演化，以期揭示与耐药性相关的机制，并找到新的治疗靶点。

需要指出的是，目前这项研究主要针对儿童实体瘤，ecDNA在成人肿瘤和其他癌种中的行为可能有所不同。但无论如何，这项研究给科学家们吃了一颗“定心丸”：只要意识到模型中ecDNA“被放大”的趋势并加以合理分析，PDX模型就可以放心用来探索ecDNA的奥秘。毕竟，那些像冰山一样漂移在染色体外的环状DNA，才是真正需要警惕的“暗流”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kenkre, R., Chapman, O.S., Chow, E.YC. et al. Preservation and clonal behavior of extrachromosomal DNA in patient-derived xenograft models of childhood cancers. Genome Med (2026). doi：10.1186/s13073-026-01676-0