甲型流感病毒（IAV）是一种重要的人畜共患病原体，可导致严重的呼吸道疾病和死亡。阐明IAV逃避宿主先天免疫的机制对于开发新型抗病毒策略至关重要。尽管IAV非结构蛋白2（NS2）在介导病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）从宿主细胞核中输出方面已有充分研究，但其在逃避宿主先天免疫，特别是NF-κB（核因子κB）信号通路方面的功能仍知之甚少。
2026年5月18日，兰州大学雷曹琦独立通讯在Autophagy在线发表题为Influenza a virus NS2 suppresses NFKB/NF-κB signaling to facilitate viral replication by mediating the autophagic-degradation of IKBKG/NEMO的研究论文。
该研究揭示NS2是一种新型的NF-κB通路病毒抑制因子。在机制上，NS2与NF-κB必需调节因子（IKBKG/NEMO）相互作用并介导其降解，从而抑制下游信号转导。巨自噬/自噬受体OPTN（Optineurin）被NS2所利用，以介导选择性自噬降解。
此外，K72残基对NS2介导的IKBKG/NEMO降解至关重要，因为NS2中K72R点突变破坏了IKBKG/NEMO-NS2相互作用并阻断了自噬降解。同时，NS2 K72R突变病毒在小鼠体内显示出较低的病毒载量和较弱的致病性。综上所述，这些发现揭示了IAV NS2利用选择性自噬逃避宿主防御的新型生物学功能，并为控制IAV感染提供了潜在靶点。
甲型流感病毒（IAV）是人类和动物中引发严重呼吸道疾病的主要原因之一。最具灾难性的事件是1918年的H1N1大流行，导致4000万人死亡。目前，根据世界卫生组织的数据，季节性流感每年在全球造成29万至65万人死亡。
此外，禽流感病毒（AIV）的全球分布持续威胁着家禽业。这些AIV频繁跨越物种屏障感染人类及其他哺乳动物宿主，引发严重疾病和死亡。此类事件凸显了新发IAV大流行的风险，并对公共卫生和农业构成挑战。
IAV的基因组由八个负义病毒RNA片段组成，编码八种结构蛋白（PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2）及若干非结构蛋白（NS1、NS2、PB1-F2、PA-X等）。其中，非结构蛋白1（NS1）和非结构蛋白2（NS2）均由NS片段转录，并分别通过未剪接和剪接的mRNA表达。
NS1在感染早期表达，以拮抗宿主先天免疫应答。而NS2是一个由121个氨基酸组成的肽段，在感染晚期表达，其主要功能是介导病毒核糖核蛋白（vRNP）的核输出，因此也被称为核输出蛋白（NEP）。
图1.NS2介导的IKBKG/NEMO降解和NFKB信号抑制模型（摘自Autophagy）
先天免疫应答是宿主细胞限制IAV感染的第一道防线。转录因子NFKB/NF-κB（核因子κB）是宿主先天免疫应答的关键组成部分，控制着涉及炎症和程序性细胞死亡等多种细胞过程的数百个基因的表达。宿主模式识别受体（PRR），如RIGI和IFIH1/MDA5（含解旋酶C结构域的干扰素诱导蛋白1），可识别IAV感染。
具体而言，PRR的激活通过启动IκB激酶（IKK）复合物来触发经典NFKB信号通路。该复合物由CHUK/IKKα（核因子κB激酶复合物抑制剂组分）、IKBKB/IKKβ（核因子κB激酶亚基β抑制剂）和IKBKG/NEMO组成。随后，IKK复合物磷酸化NFKBIA/IκBα（NFKB抑制剂α）以使其降解，从而释放NFKB亚基RELA/p65（RELA原癌基因，NF-κB亚基）并使其转位至细胞核，驱动I型干扰素（IFN-I）基因及大量抗病毒细胞因子的转录。
这一级联反应在宿主细胞内建立起抗病毒状态，以抵御IAV感染。为拮抗宿主先天免疫应答，IAV进化出多种免疫逃逸策略以促进病毒复制。作者先前的研究表明，NS2靶向IRF7以抑制IFN-I表达，但NS2促进IAV免疫逃逸的具体机制仍有待充分阐明。
选择性自噬是一种分解代谢机制，通过降解受损蛋白质和细胞器来维持细胞稳态，该过程由自噬受体蛋白识别特定底物蛋白并将其递送至自噬体进行溶酶体降解所启动。已有研究报道，病毒劫持选择性自噬以实现免疫逃逸。对于IAV，PB1和NP被描述为与自噬受体协同作用以降解关键因子，从而抑制IFN-I应答。
本研究旨在探讨NS2介导免疫逃逸的机制。作者揭示，IAV NS2通过抑制NFKB信号以促进病毒复制。NS2通过招募自噬受体视神经蛋白（OPTN）介导了IKBKG/NEMO的降解。值得注意的是，NS2蛋白的第72位赖氨酸（K72）被确定为IKBKG/NEMO自噬性降解及其继发免疫逃逸所必需的关键氨基酸残基。
这些结果表明，IAV NS2利用选择性自噬降解宿主关键免疫因子以促进IAV免疫逃逸，该发现拓展了作者对病毒-宿主交互作用的理解。
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676801