帕金森病（Parkinson disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，其病理机制与自噬失调有关——自噬是一种保守的溶酶体降解途径。目前传统的帕金森病疗法常因显著的副作用而受限，凸显了对替代治疗策略的需求。将美国食品药品监督管理局（FDA）批准的化合物进行药物再利用，是满足这一未竟临床需求的一种有前景的方法。
2026年5月17日，四川大学刘博独立通讯在Autophagy在线发表题为Integrated clinical and computational data-based repurposing of econazole as a novel autophagic activator in ULK1-related Parkinson disease的研究论文。
该研究通过整合临床数据分析，发现了自噬损伤与特定帕金森病患者亚型之间的关联，提示ULK1依赖性自噬激活可能具有治疗获益。通过对自噬诱导活性和神经保护活性进行系统筛选，作者确定了益康唑（一种已知的咪唑类抗真菌药物）为有前景的候选化合物。
益康唑在多个帕金森病模型中展现出稳健的治疗效果，包括1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的斑马鱼和小鼠模型，以及SNCAA53T突变小鼠模型。
值得注意的是，其疗效依赖于功能性自噬，因为抑制自噬可消除其有益效应。在机制上，益康唑激活ULK1，增强自噬溶酶体形成，并促进SNCA聚集体的清除。小鼠脑组织微阵列分析表明，益康唑激活的ULK1可抑制MAP3K12/DLK-MAPK8/JNK-MAPK9/JNK2介导的神经元凋亡。
进一步的磷酸化蛋白质组学分析揭示了一种新型ULK1-HSPA8/Hsc70相互作用，该相互作用促进LAMP1和LAMP2的激活，并增强溶酶体功能。此外，该ULK1-HSPA8复合物还可激活BECN1（beclin 1）复合物，以促进自噬体形成。
综上所述，作者的研究结果强调了一种临床数据指导的药物再利用策略，该策略确定益康唑为一种有效的自噬激活剂，在ULK1相关的帕金森病模型中具有治疗功效，从而为帕金森病治疗开辟了新途径。
帕金森病（Parkinson disease, PD）是发病率居第二位的神经退行性疾病，其主要特征为多巴胺能神经元与非多巴胺能神经元群体的逐渐退化，以及细胞内SNCA（突触核蛋白α）聚集体的累积。
该疾病的标志性病理改变是多巴胺能黑质纹状体通路的进行性退化，导致纹状体多巴胺水平降低，进而引发主要的运动症状；同时，其他神经元系统及外周器官亦受累及。这些病理改变与广泛形成的路易小体及路易神经突起相伴发生，后者由异常、经翻译后修饰并聚集的SNCA构成，这是PD的核心神经病理学特征。
自噬是一种在系统发育上高度保守的细胞分解代谢途径，介导功能失调的细胞器及长寿蛋白的降解，并与包括PD在内的多种人类疾病密切相关。越来越多的证据表明，自噬功能受损在PD的发生发展中起着重要作用。
一项神经病理学研究首次揭示了这一机制，该研究观察到PD患者黑质中自噬囊泡显著堆积，提示自噬-溶酶体通路存在障碍。此外，对与SNCA病理相关的自噬信号组分进行分析进一步表明，自噬调控的改变与PD严重程度高度一致。
另一方面，在细胞和动物模型中，使用自噬增强剂已被证明能够减轻PD相关的多巴胺能神经元退行性变，从而为多种自噬调节化合物可能在PD中发挥治疗作用提供了证据。近期研究表明，包括SNCA、LRRK2、PRKN、PINK1及PARK7在内的多个PD相关基因，均与自噬调控异常有关。
图1.说明益康唑发挥其抗PD作用的机制的简化图（摘自Autophagy）
目前，使用一系列已知的常规药物治疗PD已被广泛报道伴有某些严重不良反应，例如左旋多巴治疗。更重要的是，开发潜在靶向药物所需的时间和成本导致许多研究团队限制了对其具有治疗意义的新化合物的探索，从而陷入困境。
相应地，一项新兴的策略——即对FDA批准药物进行再定位——将被应用于发现具有潜在治疗价值的新型自噬激活剂。最近，有报道称几种唑类抗真菌药物，如酮康唑和伊曲康唑，显示出激活自噬的巨大潜力。有趣的是，新出现的临床观察表明，某些抗真菌药物可能减轻PD的表现。
例如，一份报告描述了确诊为PD的患者在接受常规PD药物治疗的同时，使用伊曲康唑治疗趾甲真菌感染。在伊曲康唑辅助治疗期间，这些患者的帕金森症状得到了显著缓解。因此，作者假设FDA批准的抗真菌药物可能被视为筛选新型自噬激活剂以用于潜在治疗的关键资源。
益康唑作为一种咪唑类抗真菌药，通常用于治疗皮肤真菌病和阴道念珠菌感染。除抗真菌作用外，据报道益康唑还具有更多生物学功能，例如抗肿瘤活性、在神经退行性疾病中的保护作用以及对非酒精性脂肪性肝病和糖尿病的保护作用。
最近，通过冷冻电镜（cryo-EM）结构研究报道，益康唑可作为潜在的TRPV5通道抑制剂。然而，迄今为止，益康唑对神经退行性疾病（尤其是PD治疗）的作用尚未见报道。
在本研究中，作者证明了一种整合临床与计算数据驱动的药物再定位方法，鉴定出抗真菌药益康唑是一种新型自噬激活剂，可在体外和体内模型中缓解PD的进展，为将现有药物重新定位为未来PD治疗的潜在候选药物提供了一种有前景的治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2673173