磷脂酰乙醇胺（PE）生物合成对细胞膜生物学功能及细胞稳态维持至关重要。然而，其在抗病毒先天免疫中的具体作用仍知之甚少。
2026年5月26日，中国海洋大学艾庆辉独立通讯在PNAS 在线发表题为“Phosphoethanolamine cytidylyltransferase 2 integrates DAG metabolism and TBK1 activation to regulate antiviral innate immunity”的研究论文。该研究发现，抑制PE生物合成关键酶——磷酸乙醇胺胞苷酰转移酶2（PCYT2），可促进TBK1活化，从而增强抗病毒先天免疫应答。

机制上，PCYT2缺失导致二酰甘油积累，进而激活蛋白激酶C-δ（PKCδ）。作者证实PKCδ是TBK1的直接激酶，可与TBK1结合并使其Ser716位点磷酸化。该磷酸化修饰进一步促进TBK1在Ser172位点的继发性经典磷酸化，最终导致TBK1–IRF3信号轴过度活化。本研究揭示了PE代谢与抗病毒先天免疫之间的关联，提示靶向PE生物合成通路或可成为抗病毒感染的潜在治疗策略。

病原体入侵的感知与先天免疫的启动是宿主防御所必需的基础生物学过程。胞质核酸感受器（如RIG-I、MDA5和cGAS）可检测病毒RNA和DNA，从而激活TANK结合激酶1（TBK1），后者继发磷酸化干扰素调节因子3（IRF3），进而驱动I型干扰素（IFN-I）的产生并建立抗病毒状态。尽管核心信号通路已得到充分阐明，但新出现的证据表明，宿主代谢状态对抗病毒免疫具有重要影响。

免疫代谢学的兴起已经证实，细胞代谢通路不仅是能量和细胞成分的被动供应者，更是免疫细胞功能与命运的主动调控者。该领域的一个基本原理是，代谢物可作为信号分子，通过翻译后修饰或直接与关键信号蛋白结合等机制，直接调控免疫应答。尽管中心碳代谢以及胆固醇代谢等特定脂质通路的免疫调控作用已得到充分证实，但结构磷脂生物合成（如磷脂酰乙醇胺（PE）代谢）在先天免疫中的功能在很大程度上仍未被探索。

图1.PKCδ通过靶向TBK1的Ser716磷酸化增强抗病毒先天免疫（摘自PNAS ）

PE生物合成是磷脂代谢中的核心通路，对于维持细胞膜完整性和细胞器功能至关重要。除这些结构和代谢作用外，新出现的证据表明，PE代谢积极地塑造免疫应答和宿主-病原体交互作用。与磷脂酰丝氨酸（PS）类似，PE可作为吞噬配体，结合免疫受体CD300a和CD300b，从而促进凋亡细胞和细菌胞外囊泡的清除。此外，PCYT2介导的CDP-乙醇胺通路通过促进CXCR5的膜定位和稳定性，是滤泡辅助性T细胞分化所必需的。值得注意的是，PCYT2依赖的PE合成也直接参与抗病毒防御。例如，抑制PCYT2会损害单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的包膜形成和复制。综上所述，这些发现表明PE生物合成是一种在免疫和病毒感染中具有多重作用的代谢通路。然而，PCYT2介导的PE生物合成是否直接调控抗病毒先天免疫中的核心I型干扰素应答，在很大程度上仍不清楚。

在此，作者揭示病毒感染会触发PE生物合成的特异性抑制，其特征为PCYT2的下调。PCYT2的遗传性或药理学抑制显著增强了I型干扰素（IFN-I）的产生，并在体内和体外建立了有效的抗病毒保护作用。在机制上，PCYT2缺失导致二酰甘油（DAG）积累，进而激活PKCδ。作者进一步将PKCδ鉴定为TBK1的直接激酶，证实其可与TBK1结合并在Ser716位点对其进行磷酸化。该磷酸化促进了Ser172位点的经典磷酸化，导致TBK1–IRF3轴的过度激活和增强的IFN-I应答。作者的研究揭示了PE生物合成通路是抗病毒免疫中的一个代谢检查点，并阐明了一条从结构脂质酶到脂质代谢物、再到激酶激活的完整信号级联，该级联调控先天免疫。这些发现为脂质代谢如何调节抗病毒应答提供了见解，并提示将治疗性靶向PE生物合成作为增强抗病毒免疫的一种策略。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2535412123