来自 VIB、KU Leuven、UK-DRI 和 Muna Therapeutics 的研究人员发现了一个关键的生物学转折点，它可能决定阿尔茨海默病病理是否会进展为痴呆。通过研究有认知衰退和无认知衰退的老年人以及认知健康的百岁老人的脑组织，团队识别出了与疾病进展和韧性（resilience）相关的不同细胞程序及免疫细胞状态。他们的研究成果发表在《自然·医学》（Nature Medicine）上，表明小胶质细胞——大脑常驻免疫细胞的变化可能成为未来阿尔茨海默病疗法的重要靶点。

“这是一段与众多合作伙伴共同参与的激动人心的旅程。这项完全基于人类供体组织的研究，为我们揭示了阿尔茨海默病向痴呆进展过程中的一种韧性机制。”该研究的共同资深作者之一、KU Leuven 教授兼 VIB-KU Leuven 神经科学中心 VIB 研究组长Bart De Strooper说。

阿尔茨海默病影响着全球超过 5500 万人，其特征是大脑中 β-淀粉样蛋白斑块和 tau 蛋白缠结的积累。然而，这些标志物与痴呆之间的关系并非直截了当：有些人尽管存在斑块和缠结，但认知仍然健康。

科学家们日益相信，答案在于不同脑细胞如何对这些蛋白做出反应。其中最重要的角色是小胶质细胞，它们的大脑免疫细胞活性会随着疾病进展发生巨大变化。理解这些细胞反应可以揭示为什么有些人对阿尔茨海默病具有韧性，并帮助识别新的治疗靶点。

这项新研究揭示，那些尽管存在阿尔茨海默病病理但仍保持认知健康的个体，是通过不同的生物学机制实现的。通过比较有痴呆和无痴呆者以及认知健康的百岁老人（年龄超过 100 岁）的大脑，研究人员识别出了与对阿尔茨海默病韧性相关的独特小胶质细胞反应，为大脑如何抵抗该疾病提供了新见解。

“更好地理解大脑如何抵抗疾病，将为预防神经退行性和痴呆的疗法开辟新途径。”该研究的共同资深作者、VIB-KU Leuven 的Mark Fiers教授补充道。

绘制阿尔茨海默病的关键转折点

为了研究这种韧性，研究团队结合了能够在单细胞水平分析组织的技术（空间转录组学和单细胞测序），他们识别出了六个不同的组织域，代表了阿尔茨海默病进展的不同阶段。在主要与β-淀粉样蛋白斑块相关的区域和与tau病理及神经退行性变相关的区域之间，出现了一个关键的转折点。

这一转变伴随着小胶质细胞的显著变化。在疾病过程的早期，这些细胞呈现出与淀粉样蛋白斑块相关的炎症状态。后来，它们切换为一种独特的抗原呈递状态，这种状态与tau病理的出现同时发生。这些发现表明，这种细胞转变可能是一个关键步骤，决定了阿尔茨海默病病理是否向痴呆进展。

两条不同的韧性通路

该研究还揭示，对阿尔茨海默病的韧性可以通过不同的生物学机制产生。那些积累淀粉样蛋白斑块但仍未患痴呆的八旬老人表现出早期的小胶质细胞反应，但没有转变为与疾病进展相关的后期免疫状态。

百岁老人则表现出不同的模式。尽管他们激活了后期的小胶质细胞程序，但这种反应在很大程度上独立于tau积累而发生。换句话说，在某些个体中与神经退行性变相关的细胞状态，在另一些个体中似乎与有害效应脱钩。这些发现表明，韧性不仅仅是病理的缺失，而是大脑改变其应对病理方式的能力。

这些见解可能有助于指导更精准疗法的开发。旨在保护有益的早期小胶质细胞反应以及参与小胶质细胞状态转换的分子可能成为有价值的治疗靶点。此外，在脑内炎症反应与tau病理和认知衰退关联起来之前，在达到“临界点”之前进行干预可能最为有效。

“这些发现为靶向小胶质细胞状态（尤其是 TREM2 等通路）和延长韧性而非仅仅专注于清除斑块，开辟了新机会。我们很高兴能继续这一旅程，理解小胶质细胞转变的因果作用，从而识别出延缓或阻止疾病进展的新型治疗方法。”Muna Therapeutics 首席安全官Niels Plath说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ashley Lu et al, Human microglial transitions at the Aβ–tau inflection point associate with divergent pathways to dementia and resilience, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8.