癌蛋白c-Myc在人类癌症中频繁出现失调，但其潜在机制尚不明确。

2026年5月29日，中国科学技术大学梅一德独立通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Akt-mediated RALY phosphorylation functions as a molecular switch governing c-Myc stability”的研究论文。该研究鉴定RNA结合蛋白RALY为c-Myc的关键翻译后稳定因子。RALY通过同源二聚化形成支架结构，连接去泛素化酶USP22与c-Myc，从而抑制c-Myc的泛素化及蛋白酶体降解。

在生理性生长因子刺激下，RALY在S106和T160位点被Akt磷酸化。该磷酸化事件促使RALY、USP22与c-Myc形成三元复合物，进而稳定c-Myc并驱动RALY的致癌活性。此外，源自RALY的合成肽RAMi可破坏RALY–USP22–c-Myc复合物， destabilize c-Myc，并展现出显著抗肿瘤效应。综上，本研究揭示Akt介导的RALY磷酸化作为调控c-Myc稳定性的分子开关，并强调靶向RALY–USP22–c-Myc轴在癌症治疗中的潜在价值。

c-Myc癌蛋白在肿瘤的发生、进展与维持中发挥关键作用。作为一种全局性转录调控因子，c-Myc可协调多种致癌程序，包括失控性增殖、增强的蛋白质合并、代谢重编程、分化受阻以及免疫抑制。由于其强大的致癌潜力，正常细胞中c-Myc的表达在转录与转录后水平均受到严格调控。然而，在多数人类癌症中，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌及血液系统恶性肿瘤，c-Myc常因基因扩增、染色体易位及插入诱变而出现调控失常。

在增殖细胞中，c-Myc因持续的泛素化与蛋白酶体降解而成为一种高度不稳定的蛋白质。其稳定性受T58与S62位点磷酸化的动态调控。由ERK介导的S62磷酸化可稳定c-Myc，但该事件亦为其继发由糖原合酶激酶3β（GSK3β）催化的T58磷酸化创造条件。T58磷酸化可为E3泛素连接酶FBW7产生识别基序，从而触发c-Myc的泛素化与降解。值得注意的是，T58磷酸化亦有助于蛋白磷酸酶2A（PP2A）去除具有稳定作用的S62磷酸基团。在生理条件下，生长因子刺激至少通过两条主要信号通路来稳定c-Myc：一是Raf–MEK–ERK级联反应，其磷酸化S62；二是PI3K–Akt通路，其抑制由GSK3β介导的T58磷酸化。然而，是否存在其他机制参与生长因子诱导的c-Myc稳定化，目前仍知之甚少。

图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation ）

除已被充分表征的E3泛素连接酶FBW7外，其他几种E3泛素连接酶，包括FBXL14、ELL、TRIM32、FBXO32、SKP2及UBR5，亦对c-Myc的稳定性起负向调控作用。相比之下，多种去泛素化酶则发挥稳定c-Myc的作用。例如，USP28在核质中拮抗FBW7α介导的泛素化，而USP36则在核仁中对抗依赖于FBW7γ的c-Myc降解。此外，USP22与USP37可对c-Myc进行去泛素化并使其稳定化，而USP13则抑制FBXL14介导的泛素化。这些发现突显了调控c-Myc稳定性的复杂网络。阐明这些机制对于深入理解c-Myc的生物学功能及其在癌症发展中的作用至关重要。

RNA结合蛋白RALY（与致死黄化突变相关的RBP）属于异质核糖核蛋白（hnRNP）家族。其包含两个独特的结构域：一个N端RNA识别基序（RRM）和一个C端富含甘氨酸区域。作为一种典型的RNA结合蛋白，RALY调控RNA代谢的多个方面，包括mRNA剪接、mRNA稳定性及microRNA加工。通过调节靶RNA的表达，RALY影响多种细胞过程，如增殖、迁移、自噬及代谢。RALY的异常表达已涉及多种人类癌症类型，包括乳腺癌、结直肠癌及肝细胞癌。作者先前的研究表明，RALY通过一种不依赖于RNA的机制抑制p53，从而在肺癌中发挥致癌因子的作用。此外，作者发现RALY亦通过p53非依赖性通路促进肺肿瘤发生，但其潜在的机制尚不清楚。

在本研究中，作者证明RALY在稳定c-Myc中发挥关键作用。RALY通过其亮氨酸拉链结构域形成同源二聚体，促进c-Myc与USP22之间的相互作用，从而阻止c-Myc降解。值得注意的是，由Akt介导的S106与T160位点磷酸化对于RALY在c-Myc与USP22之间发挥桥接作用、促进生长因子诱导的c-Myc稳定化以及驱动其致瘤活性至关重要。此外，作者开发了RAMi，一种源自RALY中c-Myc/USP22结合区域的治疗性肽段，该肽段可竞争性破坏RALY–USP22–c-Myc复合物，使c-Myc失稳，并显示出强大的抗肿瘤效果。该研究为调控c-Myc稳定性的机制提供了新见解，并提示RALY–USP22–c-Myc轴可作为癌症治疗的潜在靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01773-y