造血干细胞（Hematopoietic stem cells，HSCs）在一生中负责生成所有血液和免疫细胞，但衰老会逐渐损害其功能，导致髓系和巨核细胞过度生成，同时牺牲淋巴细胞。这种谱系失衡会导致老年个体出现免疫衰退、慢性炎症及疾病易感性增加，然而其潜在机制仍不清楚。
2026年5月26日，四川大学张惠媛，胡洪波和戴伦治共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为Epigenetic programming by H3K23ac defines lineage fate of Meg3+ haematopoietic stem cells and drives immune ageing的研究论文。
该研究发现，一个特定的Meg3+HSC亚群（CD150hiSca1hiCD24hiCD201+CD9+CD63+长期造血干细胞）在衰老过程中显著扩增，并驱动了这种谱系偏移。
通过多组学分析，作者发现炎症信号增加了衰老Meg3+HSC中H3K23ac的乙酰化水平，并通过招募阅读蛋白TRIM24增强了PU.1的活性。这一表观遗传机制促进了巨核细胞和髓系细胞的过度生成。值得注意的是，破坏衰老HSC中H3K23ac与TRIM24之间的相互作用，恢复了平衡的谱系输出，并减少了炎症信号。
本研究揭示了一个将炎症与HSC衰老联系起来的关键机制，并确定了逆转衰老相关免疫衰退的潜在治疗靶点。
造血干细胞（HSCs）维持终生的血液和免疫细胞生成，但衰老会导致功能受损的HSCs积累，伴随谱系输出失衡，其特征为髓系和巨核细胞（MK）/血小板生成增加以及淋巴系潜能降低。
因此，这些衰老相关变化驱动免疫功能衰退，导致老年人对病原体易感性增加、疫苗应答减弱、慢性炎症以及心血管疾病、神经退行性病变和癌症风险升高。然而，尽管DNA损伤、表观遗传修饰、细胞极性改变以及代谢/蛋白质稳态过程紊乱等公认的衰老驱动因素共同影响HSC谱系命运决定，但调控衰老过程中HSC命运的精确机制仍未被充分阐明。
在稳态和重建条件下，HSC在功能上具有异质性，存在不同的谱系偏向亚群，如MK/血小板偏向型HSC。另一种模型认为，这种谱系偏向反映了表型HSC区室内的单能或寡能自我更新祖细胞。
近年来，对人类和小鼠造血祖细胞进行的单细胞测序揭示了血液系统疾病背后的细胞和分子多样性，然而阐明HSC谱系决定的全局机制仍具挑战性，需要整合稳态和衰老背景下的单细胞转录组学、表观基因组学和功能学方法。
图1.IACS-9571破坏H3K23ac-TRIM24相互作用，逆转PU.1驱动的MK和髓细胞分化（摘自Nature Cell Biology）
在本研究中，作者利用单细胞RNA测序对CD150hi髓系偏向型HSC（SH-HSC和SL-HSC）内的两个明确亚群以及CD150lo淋巴系偏向型HSC进行了分析，捕捉了谱系特化和定向状态的全谱系。作者绘制了造血分化轨迹，并将Meg3+HSC鉴定为发育顶端细胞。
这些细胞从中年开始显著扩增，伴随与组蛋白修饰及MK/髓系分化相关的动态转录变化。移植实验表明，中年Meg3+HSC补充髓系、淋巴系细胞和MK的能力发生改变，且自我更新能力下降。
对Meg3+HSC进行的多组学分析揭示，在中年Meg3+HSC中，H3K23ac水平升高，这是由先驱转录因子p65/RELA-KAT6A反映炎症信号的激活所介导的。H3K23ac相关基因富集于MK/血小板和髓系细胞分化通路，凸显了H3K23ac在衰老过程中调控HSC命运决定的关键作用。机制上，H3K23ac招募TRIM24以增强PU.1的转录活性。干扰衰老HSC中TRIM24与H3K23ac的结合可逆转MK/血小板及髓系谱系偏移，并降低衰老相关分泌表型（SASP）。
综上所述，本研究描绘了HSC衰老相关的动态变化，以及驱动谱系偏移和免疫衰老的潜在机制。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01960-6