在癌症治疗领域，有一个令人沮丧的现实：许多驱动癌症的关键蛋白，如著名的p53，恰恰是“不可成药”的。p53突变存在于近半数癌症中，尤其在卵巢癌、胰腺癌中比例更高。但由于其蛋白结构光滑、缺乏药物结合口袋，科学家们几十年来的努力——“恢复p53功能”，始终像追逐一个遥不可及的“圣杯”。

2026年6月8日，加州大学伯克利分校Jennifer A. Doudna团队（Jingkun Zeng为第一作者）在Nature在线发表题为Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding的研究论文，该研究另辟蹊径，提出了一种颠覆性的解决方案：不再试图修复突变的蛋白，而是直接杀死表达突变蛋白的细胞。

这项新策略的核心，是一个名为CRISPR-Cas12a2的分子机器。Cas12a2本身是一种RNA引导的核酸酶，在细菌中它通过识别外源RNA并降解细胞内DNA来阻止病毒传播。研究团队敏锐地意识到，这种“识别特定RNA就发动攻击”的特性，完全可以被改造为一种精准的细胞杀伤工具。

那么，它是如何工作的？

关键在于Cas12a2的“反式切割”活性。当Cas12a2在引导RNA的指引下，在细胞内找到了与之完美匹配的靶标RNA（例如，来自突变型p53基因的信使RNA）时，它会被激活。激活后的Cas12a2不再仅仅切割靶标RNA，而是开启一种“无差别攻击”模式，转而切割细胞核内的染色质。这种对基因组DNA的大规模破坏会立即触发强烈的DNA损伤应答，最终导致该细胞走向死亡。

这就像给每个细胞安装了一个“基因听诊器”。只有当它听到了“坏消息”（突变RNA）时，才会引爆炸弹；而正常细胞因为没有这个“坏消息”，所以安然无恙。

Cas12a2在哺乳动物细胞中靶向RNA时可诱导急性DNA损伤和细胞周期阻滞（图源自Nature）

精准与疗效的双重验证

研究团队证明了这一策略的惊人精准度。他们设计了能够区分单个碱基差异的引导RNA，成功实现了对携带TP53单核苷酸点突变的癌细胞的特异性杀伤，而对表达野生型p53的正常细胞毫无影响。这意味着，理论上可以针对每一位患者肿瘤特有的p53突变，定制专属的“杀伤指令”。

在动物模型中，该策略同样展现了治疗潜力。通过脂质纳米颗粒将编码Cas12a2的mRNA和靶向癌基因（如c-MYC和p53 R248Q）的引导RNA递送入小鼠体内，成功显著减少了肿瘤负荷。

科学意义：为“不可成药”靶点打开新大门

这项研究的突破性在于，它彻底改变了针对“不可成药”靶点的治疗范式。传统思路是“修复”或“抑制”突变的蛋白，而Cas12a2策略则是直接清除产生这些蛋白的“源头”——细胞本身。这种方法尤其适用于像p53这样在肿瘤早期即出现、并贯穿整个病程的“创始突变”。

当然，从实验室到临床还有很长的路要走，包括递送效率、脱靶效应和免疫原性等问题需要解决。但这项研究无疑开辟了一条充满希望的新赛道：通过转录本激活的染色质剪切，实现对任何携带特定RNA特征细胞的精准清除。对于那些长期无药可医的癌症患者来说，这或许意味着一个新的黎明。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7