射血分数保留的心力衰竭已成为最常见的心力衰竭类型，其特征为舒张功能受损和左心室僵硬度升高。TPM1作为心肌细胞细丝的关键组成部分，具有多个可变外显子。然而，TPM1可变剪接在HFpEF中的作用尚不清楚。
2026年6月9日，中国医学科学院基础医学研究所王婧、首都医科大学姜文剑共同通讯在Circulation（IF=38.7）在线发表题为Alternative Splicing of TPM1 Mediated by SRPK3 Drives Cardiac Diastolic Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction的研究论文。该研究射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者心肌存在独特的肌原纤维扭曲错位。
机制上，激酶SRPK3通过磷酸化剪接因子SRSF1，介导TPM1第9a外显子跳跃，产生致病性TPM1b亚型。TPM1b与肌动蛋白结合力减弱、弯曲刚度降低，导致肌丝组装紊乱、心肌顺应性下降和舒张功能障碍。敲降SRPK3或使用抑制剂MSC1186可显著改善HFpEF小鼠舒张功能，为该病提供了全新治疗靶点。
心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段，其发病率和死亡率居高不下。其中，射血分数保留的心力衰竭约占HF病例的50%。HFpEF的病理机制复杂，而针对射血分数降低的心力衰竭的现有治疗对HFpEF患者疗效有限。因此，阐明HFpEF的分子机制并探索新的治疗途径至关重要。
肌节是维持心肌细胞收缩和舒张的基本单位。大量研究报道，肌节蛋白突变与肥厚型心肌病和扩张型心肌病均密切相关。TPM1与肌动蛋白和肌钙蛋白共同构成心肌细胞中的细丝。每个原肌球蛋白分子是一个平行的α-螺旋卷曲螺旋二聚体，单独考虑时与肌动蛋白的结合亲和力较弱。原肌球蛋白分子头尾相连，显著增强了结合亲和力并包裹在肌动蛋白丝周围。
因此，TPM1的N末端和C末端结构至关重要。TPM1具有多个可变外显子，可产生多种具有不同功能的亚型。其末端结构的可变剪接在心脏疾病中的作用 仍不清楚。
机理模式图（图源自Circulation）
在该研究中，研究人员在HFpEF患者和小鼠中发现了独特的肌节紊乱，这与心肌细胞中TPM1的异常AS相关。该研究证明了TPM1的两种亚型在肌节和心肌细胞舒张中发挥重要作用。机制上，SRPK3增加通过磷酸化下游剪接因子介导TPM1末端外显子9a的异常AS。相应地，恢复正常的TPM1亚型可挽救SRPK3过表达条件下的心肌细胞舒张功能障碍。
此外，SRPK抑制剂MSC1186在预防性给药时抑制了异常的TPM1剪接并减轻了心肌细胞舒张功能障碍。总之，数据表明，由SRPK3介导的TPM1外显子9a的异常剪接在肌节紊乱和心肌细胞舒张功能障碍中起关键的致病作用。抑制SRPK3活性可能为HFpEF提供一种新的治疗方法。
参考消息：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.079124