化疗耐药是制约鼻咽癌（NPC）治疗的主要因素。越来越多证据表明，E3 泛素连接酶在肿瘤化疗耐药中发挥关键作用。
2026年6月11日，中山大学张媛、Liang Yelin、Ma Jun、广州医科大学乔涵共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为RNF138 promotes cisplatin resistance and PD-L1-mediated immune evasion via JAK2/STAT3 activation in nasopharyngeal carcinoma的研究论文。
本研究发现，化疗无效的NPC患者体内，E3泛素连接酶RNF138表达显著上调。研究证实，RNF138可介导hnRNPA0第133位赖氨酸发生K48连接型泛素化，促使WWOX mRNA稳定性下降。
WWOX蛋白表达减少后，其对JAK2自身磷酸化的抑制作用被解除，最终导致该通路持续激活。RNF138介导的JAK2/STAT3通路活化，一方面通过减少活性氧（ROS）生成，抑制化疗诱导的细胞凋亡；另一方面上调PD-L1表达，促进肿瘤免疫逃逸。临床数据显示，RNF138高表达与NPC患者不良预后及化疗耐药密切相关。
综上，本研究揭示RNF138-hnRNPA0-WWOX信号轴可激活JAK2/STAT3通路，进而介导NPC化疗耐药与免疫逃逸。RNF138可作为指导NPC个体化化疗的有效生物标志物，JAK抑制剂也有望成为NPC的靶向治疗药物。
耐药性是阻碍癌症患者实现临床治愈的关键因素。鼻咽癌（NPC）的治疗高度依赖化疗，是研究肿瘤化疗耐药的理想模型。本团队此前开展的两项三期临床试验（TPF：多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶方案、GP：顺铂+吉西他滨方案）证实，诱导化疗可显著改善局部晚期NPC患者的生存期。
基于上述试验及其他研究证据，美国国家综合癌症网络、美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会发布的临床指南，均将诱导化疗列为该类患者的标准治疗方案。但仍有部分患者出现化疗耐药，无法从该疗法中获益，因此开展个体化治疗迫在眉睫。
泛素-蛋白酶体系统（UPS）是调控蛋白表达与功能的选择性蛋白水解系统，其功能紊乱是多种癌症的典型特征。E3泛素连接酶是UPS的核心组分，可特异性识别靶蛋白并介导其泛素化降解。该类蛋白异常表达会扰乱关键信号通路，进而在多种肿瘤中诱发化疗耐药。
近年来，E3泛素连接酶在肿瘤耐药中的作用受到广泛关注，靶向E3连接酶也成为逆转化疗耐药的热门研究方向。早期临床试验证实，该治疗手段对经多线治疗的肿瘤患者展现出良好的抗肿瘤活性。
为探究NPC治疗失败的分子机制，本研究对GP17和TPF试验队列样本进行转录组图谱分析，筛选出E3泛素连接酶RNF138作为核心候选分子。值得注意的是，RNF138也是本团队既往构建的六基因化疗疗效预测标签中的关键基因。但RNF138介导NPC化疗耐药的具体机制尚不明确，有待深入解析。
图形摘要（图源自Cell Reports）
化疗耐药是由多种分子与信号通路共同参与的复杂过程，近年研究发现，该过程还与肿瘤免疫逃逸密切相关。JAK2/STAT3、PI3K/AKT、Wnt/β-连环蛋白等通路常介导二者的交互作用。
例如在乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR通路可激活下游S6K1与4E-BP1，促进蛋白合成、抑制细胞凋亡，进而引发耐药；同时该通路还会上调PD-L1、抑制I型干扰素应答，介导免疫逃逸。
本研究证实，RNF138通过K48连接型泛素化修饰促使hnRNPA0降解，进而下调WWOX表达，最终激活JAK2/STAT3信号通路，造成NPC化疗耐药与免疫逃逸。本研究表明RNF138有望成为逆转NPC化疗耐药的治疗靶点，同时也为阐释肿瘤免疫逃逸与化疗耐药的关联机制提供了理论依据。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117547