针对复发性胶质母细胞瘤（GBM）的双靶点 CAR-T 细胞疗法，通过直接注入脑脊液（CSF）后，能够引发广泛的免疫应答。其中自然杀伤细胞（NK 细胞）的激活与患者更好的临床结局和更长的总生存期显著相关。而治疗无应答者的脑脊液中，则表现出更高比例的活化调节性 T 细胞（Tregs）以及高基线水平的免疫抑制性髓系细胞。这一发现来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心的研究团队，发表于《细胞》（Cell）杂志。

此前，该团队发表于Nature Medicine杂志上的一项 I 期临床试验（Nature Medicine, 2025, doi:10.1038/s41591-025-03745-0）结果显示，双靶点 CAR-T 疗法在部分复发性 GBM 患者中能够缩小肿瘤并延长生存期，但并非所有患者都有效，且复发仍然常见。

“现在，我们能够在单细胞水平上看到 CAR-T 疗法如何显著改变患者免疫系统的组成，这使我们能够开始探索改进治疗的方法，让更多患者产生应答，并且让应答持续更长时间。”该研究的共同资深作者、癌症生物学助理教授Dana Silverbush博士说。

实时追踪免疫应答

胶质母细胞瘤是成人中最常见的脑癌，极具侵袭性，复发后中位生存期仅为6-10 个月。它是治疗难度最大的癌症之一，部分原因是肿瘤微环境帮助癌细胞逃逸机体天然的免疫防御。

在这项研究中，研究人员利用该疗法独特的递送方式，实时监测了免疫系统对治疗的反应。

双靶点 CAR-T 细胞通过脑室内（ICV）注射，直接注入患者大脑周围的脑脊液中。这不仅使治疗能够绕过血脑屏障，还为研究人员提供了实时采集患者脑脊液的独特机会。

“我们关于 CAR-T 细胞疗法的大部分认知都来自于治疗血癌的经验，而血癌与胶质母细胞瘤等实体瘤的行为截然不同。”共同资深作者、神经外科兼职教授Cécile Alanio医学博士/哲学博士说。

“我们无法对接受 CAR-T 治疗的患者频繁进行脑部手术来监测肿瘤免疫环境，但 ICV 给药为我们提供了一个独特的窗口，能够观察患者的癌症情况，这是其他递送方式无法实现的。”

应答者与非应答者的关键差异

利用单细胞 RNA 测序技术，研究人员分析了患者在输注前、输注后第7天和第21天的脑脊液样本。结果发现，CAR-T 疗法在所有患者中都重塑了免疫环境——但重塑的方式并不相同。

肿瘤对治疗有应答的患者，表现为 NK 细胞的激活——NK 细胞是一类能快速识别并摧毁病变细胞的免疫细胞。相反，肿瘤无应答的患者则表现为 Tregs 和免疫抑制性髓系细胞的活性增加——这些细胞会抑制机体免疫反应，帮助肿瘤逃避攻击。

重要的是，Tregs 的扩增与治疗结局密切相关。Treg 水平较高的患者，肿瘤缩小程度较小，表明过度的免疫抑制可能限制了疗法的有效性。

迈向下一代疗法

综合来看，这些结果为我们更清晰地解释了为什么 CAR-T 疗法在胶质母细胞瘤中效果参差不齐，也为科学家设计下一代治疗提供了方向。

“当我们展望如何让双靶点 CAR-T 疗法更加有效时，这些发现为我们指出了几个有前景的方向。”共同资深作者、神经外科助理教授Zev Binder医学博士/哲学博士说。

“我们可以用现有的能够清除 Tregs 和免疫抑制髓系细胞的药物来预处理患者的免疫系统，甚至可以为 CAR-T 细胞‘加装装甲’，使其在摧毁肿瘤细胞的同时，还能抑制 Tregs 的活性。”

研究人员还指出，通过脑室内给药进行脑脊液采样的“液体活检”技术，可以根据每个患者特定的肿瘤和免疫环境，指导是否使用这些联合疗法。

宾夕法尼亚大学医学院目前正在为两个针对复发性胶质母细胞瘤的双靶点 CAR-T 疗法 I 期临床试验招募患者。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nelson F. Freeburg et al, The critical role of the endogenous immune compartment after CAR T cell therapy in recurrent GBM, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.026.