尽管嵌合抗原受体T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了重大突破，但其在实体瘤中的疗效仍然有限。主要挑战包括肿瘤异质性、间质屏障、免疫抑制微环境以及避免针对肿瘤相关抗原的脱靶毒性。
2026年6月4日，北京大学齐长松团队在Journal of Clinical Oncology（IF=43.4）在线发表题为Guanylyl Cyclase 2C–Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer的研究论文。该研究开发的靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T细胞（IM96），在经多线治疗失败的转移性CRC患者中表现出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。
在推荐II期剂量（RP2D）12×10⁸ CAR-T细胞组中，ORR达到40.0%，mPFS达到7.0个月；在GUCY2C中高表达的患者中，ORR进一步提升至50.0%，mPFS达到9.0个月。这是CAR-T细胞疗法在实体瘤领域取得的又一重要突破。
结直肠癌是全球癌症死亡的第二大原因，根治性切除术后远处转移仍然是死亡的主要原因。联合血管内皮生长因子抑制剂或表皮生长因子抑制剂的化疗长期以来一直是转移性CRC的标准一线治疗。然而，三线治疗选择及获益极为有限，客观缓解率仅为1.6%-4.7%，中位无进展生存期为1.9-3.7个月。因此，三线及后线CRC患者存在着显著的未满足需求。
鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）是CRC及其他肠化生源性肿瘤各阶段中稳定表达的TAA。它在正常肠上皮紧密连接的顶侧严格表达，这使得该TAA成为CAR-T细胞治疗的可行靶点。此前报道了一种靶向GUCY2C的CAR-T细胞（命名为IM96），其具有由CAR分子适当聚类诱导的充足本底信号。这一独特特性使IM96 CAR-T具有适度的自身活化、长期存活和持久的抗肿瘤效果。
GUCY2C CAR T的扩展，细胞因子和生物标记物的水平，以及与临床结果和CRS分级的相关性（图源自Journal of Clinical Oncology）
该研究评估了靶向GUCY2C的CAR-T细胞（IM96）在20例三线及以上治疗失败的转移性结直肠癌患者中的安全性和疗效。结果显示：在推荐II期剂量（12×10⁸ CAR-T细胞）组中，客观缓解率达40.0%，中位无进展生存期为7.0个月；在GUCY2C中高表达亚组中，客观缓解率达50.0%，中位无进展生存期为9.0个月。
安全性方面，细胞因子释放综合征以1-2级为主（80%），3级以上腹泻发生率为55%但可管理。该研究证明CAR-T疗法在MSS型结直肠癌中具有可观疗效，为晚期结直肠癌患者提供了新的治疗选择。
参考消息：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-01090