肝纤维化的特征在于细胞外基质（ECM）的异常积累，对健康构成重大威胁。肌成纤维细胞主要来源于肝星状细胞（HSCs）和门静脉成纤维细胞，是ECM合并的主要驱动力。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在活化HSCs中高表达，在肝纤维化发病机制中发挥关键作用。阐明HSC活化的潜在机制并制定抑制其过度活性的策略，对于肝纤维化的管理与预防至关重要。
2026年5月29日，中国药科大学王佳贺和Hongbo Liu共同通讯在PNAS在线发表题为mRNA-laden LNP-enabled in situ CAR-macrophage alleviates liver fibrosis via inhibiting activated HSCs and modulating the immune microenvironment的研究论文。
该研究探索了一种开创性治疗方法，该方法利用偶联CD163抗体的脂质纳米颗粒（LNPs）包裹FAP特异性嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）mRNA（αCD163/LNP-FAPCAR）。
这些LNPs旨在选择性转导肝脏巨噬细胞，促进FAP特异性CAR修饰巨噬细胞（FAPCAR-M）的原位生成。作者的研究结果表明，这些LNPs能有效转导巨噬细胞，增强其针对靶细胞的吞噬能力，从而显著减少ECM，并同步促进肝纤维化的消退。总体目标是精准靶向并中和过度活化的成纤维细胞，为治疗肝纤维化提供一条有前景的新途径。
肝纤维化是一种以细胞外基质（ECM）在肝脏中过度积聚为特征的慢性、进行性病理过程。该病具有较高的发病率和死亡率，是全球疾病负担的主要组成部分之一。在稳态条件下，肝细胞参与胶原蛋白及ECM成分的合成与降解平衡，从而维持肝组织的稳定性和功能。
然而，这一平衡可因过度饮酒、病毒性肝炎（如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染）、自身免疫性疾病及其他病因等致肝损伤因素而受到干扰。
肌成纤维细胞是肝脏及其他器官中胶原蛋白乃至ECM合成的主要细胞类型。在肝脏环境因素中，这些细胞主要来源于肝星状细胞（HSCs）和门静脉成纤维细胞的分化。需特别指出的是，HSCs在肝纤维化的起始与进展过程中起着关键作用，凸显了其在肝脏发病机制中的重要地位。
成纤维细胞激活蛋白（FAP）在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤中表达升高，同时在慢性肝脏疾病（尤其是肝硬化）中也呈现上调表达。FAP在健康成人肝脏中微量存在，但在纤维化肝脏的活性基质中其表达显著增加。在肝纤维化过程中，FAP主要由活化的HSCs表达。研究显示，抑制FAP或通过基因手段清除FAP可减轻动物模型中的肝纤维化。
图1.αCD163/LNP-FAPCAR增强肝组织修复，抑制HSC活化（摘自PNAS）
当前研究亦聚焦于开发新型治疗策略以调控或逆转此过程，从而减少因ECM过度积聚所致的组织损伤。多个研究团队已采用嵌合抗原受体（CAR）T细胞选择性清除活化的成纤维细胞，作为治疗心力衰竭的一种方法。
然而，该策略存在缺陷：工程化T细胞的无限期存活可能在继发性损伤中带来风险，因为成纤维细胞的激活在多种组织的正常伤口愈合过程中发挥关键作用。为缓解此问题，科学家们设计了一种基于核苷修饰mRNA技术的短暂性抗纤维化CAR T细胞疗法。
基于近期研究进展，作者的研究正在探索一种治疗肝纤维化的创新方法。作者正在评估一种与CD163抗体结合并封装FAPCAR mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）的应用潜力。CD163是巨噬细胞特异性标志物，在M2极化细胞中富集，并在配体结合后迅速内化。
这种独特的LNP具有特异性转染表达CD163的巨噬细胞的潜力，从而促进体内FAPCAR-M的原位生成，进而识别并清除在活化状态下表达FAP的过度活跃HSCs。这一过程最终有助于肝纤维化的治疗。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2534673123