阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的特征性病理改变包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、磷酸化tau蛋白神经原纤维缠结以及神经退行性变。在这些AD病理特征中，tau蛋白聚集与突触丢失、神经退行性变以及认知功能下降密切相关。

小胶质细胞是脑内固有的吞噬细胞，可促进Aβ斑块和磷酸化tau蛋白缠结的摄取及蛋白水解清除。越来越多的证据表明，小胶质细胞功能异常及其对Aβ和tau蛋白反应的改变与AD风险增加相关。然而，小胶质细胞和tau蛋白如何参与AD的发病机制仍不明确。

小胶质细胞具有强大的内吞和胞吐能力，可通过吞噬含有tau蛋白的突触并在外泌体中释放tau蛋白，进而促进tau蛋白的播散。这表明在AD发病过程中，小胶质细胞在细胞间通讯中占据关键地位。清除小胶质细胞和抑制外泌体合成均能阻断tau蛋白的传播，提示tau蛋白在小胶质细胞中无法被完全降解，而必须通过细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）在细胞间扩散。

tau蛋白，尤其是其N端片段，可逃避溶酶体降解，这可能是tau蛋白在小胶质细胞中无法被充分降解的原因。N端截短的tau蛋白可进一步通过募集Parkin蛋白来诱导线粒体自噬，从而调节AD线粒体的代谢过程和能量生成。

图1.外源性补充富含GPNMB的EV可改善PS19和PS19- Cko小鼠的病理表型（摘自Nature Neuroscience）

除小胶质细胞外，星形胶质细胞也与AD的进展密切相关；然而，小胶质细胞与星形胶质细胞之间的通讯在AD中的作用尚不完全清楚。EVs在小胶质细胞与星形胶质细胞的细胞间通讯中发挥重要作用。通过高分辨率密度梯度离心分离EVs，参考文献鉴定出一种含有线粒体的独特EVs群体。

这类EVs可作为载体，将线粒体及其相关的生物活性分子进行转运，从而发挥有益的治疗效应。这表明通过EVs转移的线粒体仍具有功能活性，并保留执行能量代谢过程的能力。然而，线粒体EVs的确切机制仍存在争议。

最初认为，线粒体EVs是通过微囊泡释放的。但活细胞成像显示，线粒体内容物可能通过外泌体/内体-溶酶体机制释放，因为它首先被整合到自噬体中。参考文献中提及的细节进一步提出了一条独立于溶酶体降解的线粒体EVs生成途径。这些EVs通过分泌性自噬途径释放，该过程被称为“线粒体自噬分泌”。

尽管释放的线粒体来源仍不明确，并可能因环境因素而异，但毫无疑问，功能性线粒体在胶质细胞间的供给对于神经胶质保护机制至关重要。然而，在AD中，小胶质细胞与星形胶质细胞通过线粒体EVs进行的通讯在很大程度上仍未被阐明。

来自人死后脑组织的单核RNA测序（snRNA-seq）数据揭示，GPNMB是与AD病理学相关的、在小胶质细胞中表达量最高的枢纽基因。研究发现，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB，基因GPNMB）在AD患者的脑组织、脑脊液（CSF）和血浆中水平升高。

作为一种I型跨膜糖蛋白，GPNMB可在包括骨、肾脏和骨骼肌在内的多种组织中检测到，参与调节细胞分化、肿瘤进展和组织再生。在中枢神经系统中，GPNMB在小胶质细胞中表达最为丰富，并作为炎症过程的负调控因子发挥作用。GPNMB还能促进抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β）的分泌。然而，GPNMB对AD发病机制的影响尚未得到充分阐明。

小胶质细胞与星形胶质细胞之间的动态通讯对于塑造AD的病理结局至关重要。在本研究中，作者阐明了一条新的通路：在tau病理学条件下，而非Aβ环境因素下，小胶质细胞来源的GPNMB通过EVs特异性地转移至星形胶质细胞。这种转移促进了由N-tau、Parkin/Nix和GPNMB组成的复合物的组装，该复合物促进了线粒体EVs的分泌，进而推动了功能性线粒体向星形胶质细胞的转移。

鉴于该通路在增强PS19小鼠星形胶质细胞功能及减轻认知衰退中的关键作用，该研究为小胶质细胞-星形胶质细胞通讯及其在AD中的治疗潜力提供了新的视角。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02317-w