协调细胞增殖、结构构建与功能成熟，是发育生物学、再生医学及代谢领域研究的核心难题。上述过程在肝脏中尤为关键，肝脏依靠这些过程维持代谢稳态、胆汁酸分泌与解毒功能。阐明细胞组织形态与功能成熟相整合的分子机制，对解析正常器官发生、研发肝脏修复与再生治疗策略具有重要意义。

肝脏是核心代谢器官，其各类生理功能主要由肝细胞这一实质细胞完成。转录组学、蛋白质组学、遗传学及表观遗传学的技术进步，加深了人们对肝细胞分化与功能的认知，也揭示了细胞结构成熟与代谢成熟之间的相互调控关系。

肝细胞成熟的典型特征是胆小管(BC)的形成。BC属于特化顶端结构，是胆汁酸排出与代谢废物转运的通道。肝细胞排列成条索状，细胞顶端彼此相对形成BC网络；细胞基底面则与肝窦内皮细胞紧密接触，保障氧气和营养物质的交换。肝细胞极性建立与BC形成，是肝脏发挥代谢功能的基础。

但目前对于发育过程中调控这两大进程、并将其与代谢成熟相耦联的分子机制，仍缺乏深入解析。

以往研究利用WIF-B、HepG2等肝细胞系，鉴定出多种调控肝细胞极性与BC形成的分子。但Pard3敲低在不同细胞模型中表现出截然相反的结果：该操作会导致HepG2细胞无法形成管腔，而在MDCK细胞中，因纺锤体取向异常反而会出现多管腔表型。

在原代肝细胞中，胆汁酸可激活Epac-Rap1-MEK-LKB1-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路与cAMP-蛋白激酶A(PKA)-LKB1通路，促进ABCB11转运与BC网络形成，该过程不依赖细胞分裂。尽管已有诸多进展，肝脏发育过程中调控肝细胞极性建立与BC形成的分子及细胞机制，仍未被完全阐明。

本团队既往利用大鼠肝细胞系Can10开展研究发现：在胞质分裂末期，极性蛋白PAR3、紧密连接(TJ)蛋白ZO1及顶端转运蛋白MDR1依次定位至细胞分裂位点，该过程是连接细胞分裂、建立肝细胞极性以及形成原始BC的关键；定向细胞分裂还可进一步促进BC延长。

本文结合小鼠与人类模型，对肝细胞极性建立及BC发育过程开展了系统性研究。结果显示，肝细胞极性形成与原始BC的发生始于肝母细胞阶段，且BC的延长过程与肝细胞分化同步进行。上述生物学过程和胞质分裂、定向细胞分裂密切关联，实现了细胞增殖、结构组装与功能成熟的协同调控。

PAR3–ERK/MAPK 信号轴调控BC延长与肝细胞成熟的作用模式（图源自Nature Communications）

机制层面，本研究发现一条极性相关信号轴：PAR3可与IQGAP1相互结合。IQGAP1作为支架蛋白，一方面介导细胞外调节蛋白激酶(ERK)与其上游激活因子RAF、MEK的信号传递，同时还参与调控黏着连接、TJ、肌动蛋白骨架组装以及Cdc42/Rac信号通路。

PAR3可形成蛋白复合物，将部分IQGAP1富集于TJ处，减少其在基底侧细胞膜的分布，进而抑制ERK/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活。敲除PAR3会导致IQGAP1重新定位于基底膜，使RAF与磷酸化ERK(p-ERK)表达水平升高，破坏细胞骨架结构、扰乱定向细胞分裂，最终阻碍BC延长。

肝细胞特异性敲除Pard3，或是敲除Hippo通路效应分子Yap，均会造成BC延长、肝细胞增殖与成熟过程出现相似缺陷，而这些异常均由ERK/MAPK通路过度激活所介导。此外，肝脏再生过程中，PAR3–ERK/MAPK通路可在调控细胞增殖的同时，维持BC结构稳定。

综上，本研究证实PAR3与ERK/MAPK通路可协同调控肝细胞增殖、细胞极性及BC 形态建成，对保障肝脏正常发育、组织再生与代谢功能至关重要。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73856-w