肺癌骨转移是一类严重的并发症，该过程通常与免疫治疗耐药相关，但其内在机制尚不明确。
2026年6月13日，南京中医药大学陈静、葛立林、赵杨、福建中医药大学林尧共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为YBX1 Confers immunosuppressive bone metastatic traits in non-small cell lung cancer的研究论文。
本研究证实，转录因子YBX1是非小细胞肺癌(NSCLC)骨转移及免疫抑制微环境形成的核心调控分子。YBX1分别激活IL6与CCL5两条不同信号通路，进而介导上述生物学效应。
机制研究表明，YBX1蛋白的表达水平受糖基化修饰调控，该修饰可介导其在细胞内发生自噬降解。高骨转移能力的NSCLC细胞中，YBX1糖基化水平显著降低。本研究筛选出候选药物淫羊藿素(Icaritin)，该药物可增强YBX1糖基化修饰，促进其降解。这一作用既能抑制肿瘤骨转移，又可恢复肿瘤对免疫杀伤的敏感性。
本研究证实YBX1可作为单一有效靶点，用于抑制肺癌骨转移并逆转免疫治疗耐药。
肺癌是癌症相关死亡的首要原因，晚期肺癌患者骨转移发生率显著升高，严重影响患者生活质量与预后。骨转移会引发剧烈疼痛、病理性骨折、脊髓压迫等严重并发症，该阶段临床治疗难度极大。已有研究证实，肿瘤细胞可通过多种途径迁移并定植于骨骼，但调控这一过程的具体分子机制，在肺癌领域仍尚不明确。
肺癌骨转移涉及肿瘤细胞迁移、侵袭、定植以及与骨微环境相互作用等一系列复杂生物学过程。肺癌骨转移的发生，既取决于肿瘤细胞自身特性，也受机体免疫微环境影响。其中，肺癌骨转移形成的免疫抑制微环境，已成为影响治疗效果的关键因素。
研究表明，该免疫抑制微环境会削弱机体抗肿瘤免疫应答，降低现有免疫疗法的疗效。因此，探寻改善免疫抑制微环境、提升免疫治疗效果的策略，是目前研究领域的重要科学问题。肺癌骨转移成因复杂、影响因素众多，阐明其背后的分子机制，对研发有效治疗手段至关重要。转录因子可调控基因表达、介导细胞增殖与分化，且在多种肿瘤中存在异常表达，其在肺癌进展中的作用已受到广泛关注。
靶向YBX1的药物ICA的治疗潜力，以及YBX1蛋白T271位点突变对ICA药效的影响（图源自Nature Communications）
本研究发现，转录因子YBX1是驱动肺癌骨转移及免疫抑制微环境形成的核心调控因子：其分别通过IL6、CCL5介导的信号通路发挥作用，构成了复杂的调控网络。同时研究证实，O-GlcNAc转移酶(OGT)可在YBX1蛋白的T271位点进行糖基化修饰，调控YBX1蛋白稳定性，并通过线粒体自噬促进其降解。
上述结果提示，YBX1有望成为抑制非小细胞肺癌(NSCLC)骨转移、逆转免疫抵抗的理想治疗靶点。基于以上结论，本研究筛选出一种具有强效YBX1抑制活性的小分子药物ICA。该研究为研发靶向NSCLC骨转移的治疗方案提供了理论依据与实验支撑。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73931-2