慢性疼痛患者常伴有焦虑和抑郁等情绪障碍共病，这些情绪障碍反过来又会加重疼痛，对生活质量产生不利影响，并增加医疗服务的负担。然而，传统的镇痛药无法充分克服疼痛及其相关症状。寻找基于机制的慢性疼痛综合征新治疗策略是世界范围内的一个主要挑战。

临床和临床前研究表明，中脑边缘皮质多巴胺能回路（由腹侧被盖区的多巴胺神经元及其向多个边缘和皮层脑区的投射组成）参与感觉过敏和疼痛相关的抑郁。

在啮齿动物神经病理性疼痛模型中观察到的低多巴胺能状态也被证明与抑郁样行为相关。特异性光激活VTA中的DA神经元可逆转由神经损伤或骨癌引起的感受过敏，并缓解由慢性压力引起的多种独立抑郁症状。

据报道，VTA的深部脑刺激可显著改善难治性慢性丛集性头痛患者的头痛和情绪症状。尽管有这些发现，但尚不清楚VTADA及其下游靶点是否以及如何参与慢性疼痛（如神经病理性疼痛）的感受过敏和焦虑抑郁样后果。

机理模式图（图源自Neuron）

在此，研究人员显示眶额皮质表达D1R和D2R的神经元作为一个检查点，在三叉神经痛小鼠模型中独立介导焦虑抑郁和痛觉异常。TN诱导了腹侧被盖区-眶额皮质回路的低多巴胺能状态。激活VTADA-OFC通路有效改善了TN诱导的痛觉异常和焦虑抑郁样行为；这些治疗效果分别被选择性阻断D2R和D1R所消除。

激活OFC D1兴奋性锥体神经元及其向背外侧被盖核的投射改善了TN诱导的焦虑抑郁样行为，而去抑制或激活OFC D2⁺兴奋性锥体神经元及其向基底外侧杏仁核的投射则产生镇痛效果。因此，选择性靶向VTA-OFCD1和VTA-OFCD2或OFC D1Rs和D2Rs可能为控制慢性疼痛的不同症状提供新策略。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00383-1