细胞状态和表型转变广泛存在于发育分化、细胞重编程、肿瘤进展和药物耐受等重要生命过程中。如何从复杂转录组数据中区分真正驱动状态转变的因果调控因子（causal regulators）与伴随性相关信号（spurious associations），是单细胞组学、肿瘤生物学和精准医学研究中的重要挑战。
2026年6月16日，上海交通大学陈洛南团队、东京大学合原一幸团队和浙江大学刘坚团队在Advanced Science在线发表题为CauFinder: Steering Cell-State and Phenotype Transitions by Causal Disentanglement Learning的研究论文。
该研究提出了一种基于因果解耦学习（causal disentanglement learning）和网络控制（network control）的计算框架 CauFinder，可从观测转录组数据中识别与细胞状态或疾病表型转变相关的候选因果调控因子，并进一步评估状态转变的潜在可控性。
研究还发现，DAAM1 是调控奥希替尼（Osimertinib）响应的潜在关键因子，DAAM1 敲低可增强 PC9 肺癌细胞对奥希替尼的敏感性。
传统转录组分析能够识别与细胞状态差异相关的基因，但相关性并不等同于因果性。CauFinder 将因果解耦建模与网络控制相结合，从观测转录组数据中优先筛选细胞状态和疾病表型转变的候选因果调控因子。
具体而言，CauFinder 通过因果解耦模块学习与状态或表型转变相关的因果潜在表示，并基于 do 演算（do-calculus）估计该因果表示对状态预测结果的因果信息流（causal information flow）。模型通过最大化这一因果信息流，使与状态转变相关的预测信息更多地集中到因果分支中，从而降低混杂因素和虚假相关信号的影响。
随后，模型结合 SHAP 和梯度信息，将因果信号映射回原始基因空间，量化候选基因与状态转变相关的贡献大小和潜在调控方向。进一步地，CauFinder 将数据驱动的因果权重与先验基因相互作用网络相结合，通过网络控制方法筛选可能具有全局调控能力的主调控因子（master regulators）。
研究团队首先在模拟数据和扰动模拟数据中系统评估了 CauFinder 的性能，结果显示其能够有效区分真正的因果特征与虚假相关特征，并在不同噪声水平和因果强度设定下保持较好的稳定性。
进一步在胚胎干细胞单细胞数据、TCGA 多癌种转录组数据、肺癌腺鳞转分化数据以及空间转录组数据中的分析表明，CauFinder 能够识别与细胞命运决定、肿瘤状态转变和空间组织边界状态变化相关的已知或潜在调控因子，支持其在不同数据类型和生物学场景中的适用性。
值得注意的是，CauFinder 不仅能够提出计算预测，还能够产生可实验验证的候选干预假说。
在 EGFR-TKI 药物响应研究中，研究团队分析了肺癌 PC9 细胞中循环型持留细胞（cycling persister cells）以及药物敏感和耐药状态的转变过程，识别出与活性氧代谢、脂肪酸代谢和药物响应相关的一系列候选因子，并构建了因果药物响应评分（causal drug response score, CRS）用于刻画细胞系的药物敏感性状态。其中，DAAM1被 CauFinder 预测为调控奥希替尼响应的候选因果驱动因子。
为验证这一预测，研究团队在 PC9 细胞中使用两条独立 siRNA 敲低DAAM1，并进行 Western blot 和奥希替尼剂量反应实验。结果显示，DAAM1 敲低并未显著降低 DMSO 条件下的基础细胞活力，提示其表型并非来自非特异性生长抑制；相反，在 DAAM1 敲低后，PC9 细胞在更低浓度的奥希替尼处理下即表现出更强的生长抑制效果，并且奥希替尼半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration, IC50）显著降低。
这些结果表明，DAAM1敲低可增强 PC9 细胞对奥希替尼的敏感性，也为 CauFinder 从观测转录组数据中提名可实验验证候选调控因子的能力提供了功能性支持。
综上，该研究提出了一个面向细胞状态和疾病表型转变的因果调控因子识别框架 CauFinder。与传统基因调控网络推断（gene regulatory network inference, GRN inference）或相关性分析不同，CauFinder 更关注“哪些调控因子可能推动状态从一种表型转变到另一种表型”，并进一步结合网络控制和反事实模拟评估潜在干预方向。
该方法为从观测转录组数据中提出可实验验证的干预假说提供了新的计算工具，也为解析肿瘤进展、药物耐受和空间组织状态转变等复杂生物过程提供了新的研究思路。
本研究由上海交通大学陈洛南、东京大学合原一幸和浙江大学（海宁）国际校区浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚担任共同通讯作者。东京大学博士后张城铭、同济大学博士研究生陈泽熙、上海科技大学博士缪远翔和浙江大学博士研究生沈左霖（爱丁堡大学单学位项目）为论文共同第一作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76177