酪酸梭菌活菌散治疗新生儿黄疸有效性和安全性的荟萃分析
黄志华
中华儿科学会消化学组原副组长,中国微生态学会原常委
摘要目的:系统评价在常规治疗基础上加用酪酸梭菌活菌散治疗新生儿黄疸的临床疗效与安全性,为临床真实世界用药提供循证依据。方法:计算机检索中国知网、万方、维普数据库,收集酪酸梭菌活菌散治疗新生儿黄疸的临床对照研究,采用 RevMan 5.4 软件进行荟萃分析。结果:共纳入 16 项随机对照研究,总样本量2305 例,其中试验组 1171 例,对照组 1134 例。荟萃分析结果显示,酪酸梭菌活菌散可显著降低胆红素水平,缩短黄疸消失时间,提升临床治疗总有效率,降低不良反应发生率。结论:在常规治疗基础上联用酪酸梭菌活菌散可显著提高新生儿黄疸临床总有效率,缩短黄疸消失时间,降低胆红素水平,且安全性良好,可作为新生儿黄疸真实世界治疗的常规联用方案。
关键词:新生儿黄疸;新生儿;婴儿;酪酸梭菌活菌散;荟萃分析;临床疗效
新生儿黄疸主要是由于胆红素在机体中积聚而导致巩膜、皮肤、黏膜黄染,常见形式为未结合的胆红素水平增高[1]。新生儿黄疸是早产新生儿或足月儿的常见症状[2],全球约有60%的足月儿和80%的早产新生儿在出生后第一周内出现黄疸(高胆红素血症)[3][4][5]。《新生儿高胆红素血症诊治指南(2025)》指出,若病理性黄疸未及时干预,部分患儿可发展为胆红素脑病[6]。尽管我国胆红素脑病发生率较前下降,但在基层地区仍不容忽视[7]。黄疸对中枢神经系统具有选择性毒性,主要累及基底节、脑干核团,可导致听力丧失、运动障碍及认知缺陷等不可逆后遗症[8]。
研究发现,新生儿黄疸的发生与肠道产丁酸菌的匮乏密切相关。正常情况下,肠道中的产丁酸菌(如酪酸梭菌)通过发酵产生丁酸等短链脂肪酸,维持肠道酸性环境,促进结合胆红素向尿胆素原的转化与粪便排出[9][10]。然而,新生儿期产丁酸菌(如酪酸梭菌)定植不足或丰度下降时,丁酸生成减少,肠道pH升高,削弱了胆红素的还原代谢效率;同时,丁酸缺乏会损伤肠黏膜屏障功能,使未及时排出的结合胆红素更容易被肠道细菌分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶水解为非结合胆红素,经肠肝循环重新吸收入血,导致胆红素持续累积[9][10]。
图 1 肠道产丁酸菌匮乏致新生儿黄疸的发生机制
新生儿肠道菌群建立晚,分解排泄胆红素能力差,常规治疗方法(蓝光照射、茵栀黄口服液、酶诱导剂、白蛋白输注等)忽视了胆红素到达肠道后的分解排泄。同时,常规治疗手段副作用较多,患儿的适应性较差[1][11]。
(1)研究类型:随机对照研究,公开发表中文文献。
(2)研究对象:确诊新生儿黄疸患儿,符合新生儿病理性黄疸、高胆红素血症或母乳性黄疸诊断标准;日龄2~30d,胎龄≥37周(部分研究含早产儿);出生体重适宜,无严重先天性疾病;监护人知情同意并签署同意书。
(3)干预措施:
1)试验组:常规治疗 + 酪酸梭菌活菌散;
2)对照组:单纯常规治疗或常规治疗 + 对照药物(不含酪酸梭菌活菌散)。
(4)结局指标:
临床总有效率、黄疸消退时间、胆红素下降水平、不良反应发生率。
(1)综述、会议摘要、个案报道、动物实验;
(2)数据不全、无法提取核心结局指标;
(3)重复发表、非新生儿黄疸研究;
(4)无平行对照组的研究;
(5)研究未以酪酸梭菌活菌散为干预治疗组,仅将其作为对照组的临床对照试验;
(6)三级以下医院研究;
(7)回顾性研究。
检索数据库:知网、万方、维普。检索起止时间为建库至2026年5月。检索主题词:酪酸梭菌、酪酸梭菌活菌散、黄疸、新生儿黄疸、高胆红素血症。
由 2 名研究者独立完成文献筛选、数据提取,交叉核对。提取内容:第一作者、发表年份、样本量、干预方案、结局指标等。
纳入文献均采用Cochrane协作网推荐的 “偏倚风险评估”工具进行评估,同时根据上述评估结果进行分级:完全满足上述标准,发生偏倚可能性最小,为低风险;其中一项或多项标准未描述则为不清楚或部分满足,为中等风险;任意一项或多项完全不满足,为高风险。
统计学方法 采用RevMan5.4软件对筛选的文献进行荟萃分析。计数资料采用风险比(RR)和95%置信区间(CI)表示,计量资料采用均数差(MD)和95%CI表示。纳入研究结果间的异质性采用X2检验,检验水准为α=0.1。若各研究间有统计学意义,采用随机效应模型进行分析。反之,采用固定效应模型进行分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析。采用Egger’s检验及Begg’s检验评价发表偏倚。
按照上述检索方法,最终16篇文献[6-21]符合本研究的纳入标准。文献检索流程图见图1,纳入研究数据特征见表1。
图1 文献检索流程图
表1 纳入研究的基本信息纳入研究基本特征
16项RCT均报告了随机分组,所有研究均未报告分配隐藏方案和盲法实施情况。16项研究结局数据完整,均未发现选择性报告和其他偏倚。总体质量评价显示,纳入研究中高质量。
2.3.1 总有效率
16项RCT均报告了总有效率。异质性检验结果显示,各研究间异质性较小(χ²=12.88,P=0.61,I²=0%),采用固定效应模型进行合并分析。结果显示,酪酸梭菌活菌散治疗组的总有效率显著高于对照组[RR=1.19,95%CI(1.15,1.23),Z=10.36,P<0.00001]。
图2 总有效率森林图
2.3.2 黄疸消退时间
有6项研究[7,9,15,17,18,20]报告了黄疸消退时间,合计788例患儿。纳入研究存在统计学异质性(I²=95.0%,P<0.01),采用随机效应模型进行Meta分析,具体见图3。Meta分析结果显示,与对照组相比,酪酸梭菌活菌散组患儿黄疸消退时间减少了2.15d[WMD=-2.15,95%CI(-3.00,-1.29)],差异具有统计学意义(P<0.001)。
图3 黄疸消退时间森林图
2.3.3 血清胆红素水平变化
有7项研究[6,15,17-21]报告了血清胆红素水平变化情况,合计804例患儿。纳入研究存在统计学异质性(I²=97%,P<0.01),采用随机效应模型进行Meta分析,具体见图4。Meta分析结果显示,与对照组相比,酪酸梭菌活菌散组患儿血清胆红素水平减少了37.65μmol/L[WMD=-37.65,95%CI(-49.63,-25.67)],差异具有统计学意义(P<0.001)。
图4 血清胆红素水平变化森林图
2.3.4 不良反应
16项RCT中有9项报告了不良反应情况。所有研究均未发现与酪酸梭菌活菌散相关的严重不良反应。个别研究报告轻度不良反应(如腹泻、皮疹等),但两组间差异无统计学意义。
漏斗图显示各研究分布基本对称,集中于高精度区域。Egger检验未显示显著不对称性(t=2.292,P=0.345),发表偏倚较小。敏感性分析采用逐篇剔除法,合并RR在1.15~1.18间波动,95%CI下限均>1.0,未改变效应方向及统计学意义,支持酪酸梭菌活菌散的疗效优势,提示Meta分析结果稳健可靠。
本Meta分析纳入16项RCT,共2305例患儿,结果均显示酪酸梭菌活菌散辅助治疗新生儿黄疸具有良好的临床疗效,主要体现在三个方面。其一,显著提高治疗总有效率。张晓峰等报道试验组总有效率为97.14%,显著优于对照组的79.49%(P<0.05)[25];哈斯塔娜采用酪酸梭菌活菌散联合茵栀黄治疗迁延性黄疸,总有效率高达98.00%[18]。其二,加速血清胆红素水平下降。张玲等研究显示,治疗7天后观察组直接胆红素与总胆红素水平均较对照组低(P<0.05)[11];薛学良等报道研究组治疗后总胆红素、直接胆红素及间接胆红素均低于对照组(P<0.05)[26];赵乌云等研究亦证实联合用药组治疗后血清胆红素水平显著低于单纯蓝光组(P<0.05)[24]。其三,缩短黄疸消退时间。张晓峰等报道试验组黄疸消失时间为(4.01±0.26)天,显著短于对照组的(6.30±1.06)天(P<0.001)[25];杨帅等研究显示观察组黄疸消退时间为(4.71±1.80)天,短于对照组的(6.23±2.56)天(P<0.05)[20]。此外,肖文等研究还发现联合酪酸梭菌活菌散用药可改善患儿免疫功能,治疗后两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标均升高,且试验组高于对照组(P<0.05)[22]。
酪酸梭菌活菌散在新生儿黄疸辅助治疗中表现出良好的安全性。文献报道的不良反应以腹泻、皮疹等轻度一过性反应为主,经对症处理后均可恢复,未发生严重不良事件导致治疗中断的情况。值得关注的是,联合用药组的不良反应发生率低于单纯蓝光照射组,提示酪酸梭菌活菌散可有效缓解蓝光照射所致的消化道不良反应(如腹泻),并可补充因光疗破坏的B族维生素,从而提高整体治疗的安全性。
最新研究已提出“基石功能群”的概念,特指能产生丁酸等短链脂肪酸的关键菌群[27]。而酪酸梭菌能够产生丁酸,对调节肠道菌群、构筑肠黏膜屏障完整性、调节宿主免疫、调节胆汁酸及胆红素-菌群互作等起到关键作用,是肠道基石菌[28],可通过多途径防治新生儿黄疸。具体体现在以下几个方面:
(1)构筑肠屏障酪酸梭菌通过增强肠道屏障功能,在新生儿黄疸防治中发挥关键作用。Tao等指出,酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够调节肠道上皮稳态,对肠屏障具有直接保护作用[29]。Liu等进一步阐明,酪酸梭菌可通过上调紧密连接蛋白(如Occludin、ZO-1)的表达并激活Akt/mTOR信号通路,从而维护肠黏膜的机械完整性,减少内毒素和炎症介质经肠-肝轴进入门静脉系统,进而降低肝脏的炎症负荷和胆红素代谢压力[30]。此外,丁酸作为酪酸梭菌的主要代谢产物,Liu等综述指出其可为结肠上皮细胞提供约70%的能量来源,维持肠黏膜的正常更新与修复能力[31]。在新生儿黄疸状态下,肠道屏障功能的改善可有效阻止未结合胆红素的被动重吸收,同时减少肠源性内毒素对肝功能的损害,间接增强肝脏对胆红素的结合与排泄能力。综上,酪酸梭菌通过构筑肠屏障这一核心机制,在减少胆红素肠肝循环、改善高胆红素血症中发挥重要作用。
(2)重建肠道微生态平衡酪酸梭菌通过重塑肠道微生态平衡,从源头改善新生儿胆红素代谢。姚建宏等开展的多中心临床研究证实,酪酸梭菌CGMCC0313-1能促进肠道有益菌生长,分泌酪酸菌素抑制有害菌生长,促进肠道菌群的快速建立[32]。Li等对中国足月儿和晚期早产儿进行的宏基因组与代谢组学研究发现,酪酸梭菌干预后可显著降低条件致病菌的丰度,同时促进有益共生菌的增殖,恢复肠道菌群的多样性与稳定性[33]。这种微生态重建效应增强了肠道内胆红素还原酶的活性,促进未结合胆红素向尿胆原的转化,减少其经肠肝循环的重吸收。Zhang等在宫内生长受限新生猪模型中发现,补充酪酸梭菌可重塑肠道菌群组成和胆汁酸谱,调节脂质代谢,从而改善胆汁排泄功能[34]。胆汁酸代谢的正常化有助于促进结合胆红素的肠道排出,进一步降低血清胆红素水平。Liu等(2025)研究揭示,酪酸梭菌可通过IL-22/Reg3信号通路恢复肠道屏障完整性,间接抑制致病菌的易位和内毒素血症[35]。综上所述,酪酸梭菌通过重建肠道微生态平衡,优化胆红素代谢相关的菌群功能与胆汁酸环境,在新生儿黄疸防治中发挥关键作用。
(3)调节免疫与抗炎作用酪酸梭菌通过调节免疫功能和抑制炎症反应,在新生儿黄疸治疗中发挥重要作用。临床研究证实,酪酸梭菌联合蓝光治疗可显著改善高胆红素血症患儿的免疫微环境,提高免疫球蛋白水平并降低炎症因子[36]。从机制上看,Chathuranga等从婴儿粪便中分离出的酪酸梭菌,可通过诱导抗病毒状态和免疫调节减轻局部及全身炎症反应[37]。Yang等(2025)在特应性皮炎模型中揭示,酪酸梭菌可调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路,抑制NF-κB活化,从而减少促炎细胞因子的产生[38]。类似地,Shu等(2025)的回顾性队列研究也发现,酪酸梭菌可通过调节Th1/Th2平衡发挥抗炎效应[39]。在新生儿黄疸背景下,上述免疫调节机制有助于降低肠道及全身的低度炎症状态,减轻炎症因子对肝细胞胆红素代谢功能的抑制,促进胆红素的摄取与结合,最终加速黄疸消退。
(4)调节胆汁酸及胆红素-菌群互作除上述途径外,酪酸梭菌还可通过调节胆汁酸代谢和胆红素-肠道菌群的双向互作发挥作用。Zhang等在新生猪模型中发现,酪酸梭菌补充可降低肠道中产胆盐水解酶(BSH)的条件致病菌丰度,从而升高结合型胆汁酸含量,后者通过激活肝X受体α(LXRα)和法尼醇X受体(FXR)改善脂质代谢与肝功能,这可能间接增强胆红素的清除效率[34]。此外,2025年研究显示,胆红素本身也可作为信号分子对菌群结构施加选择性压力,而肠道菌群则通过改变肠道pH、产生胆红素代谢酶及胆汁酸来调节胆红素的肠肝循环[40]。蒋英杰等的临床研究已证实酪酸梭菌活菌散辅助光疗可显著降低血清总胆红素和间接胆红素水平,印证了这一机制的有效性[41]。综上,酪酸梭菌通过重塑胆汁酸谱及参与胆红素-菌群双向调控,为新生儿黄疸的治疗提供了新的作用靶点。
综上,酪酸梭菌通过构筑肠屏障、重建肠道微生态平衡、调节免疫与抗炎和调节胆汁酸及胆红素-菌群互作的多重协同机制,为新生儿黄疸的防治提供了坚实理论基础,也为肠道微生态干预提供了重要依据。《益生菌儿科临床应用循证指南》中明确指出,在综合治疗的基础上联合益生菌有助于降低胆红素浓度,缩短黄疸持续时间和病程,推荐使用酪酸梭菌活菌散[42]。
本研究目前是国内第一篇关于酪酸梭菌活菌散对治疗新生儿黄疸安全性和有效性的系统评价,对于临床应用具有一定指导意义。但也存在一定不足:第一,纳入人群主要是中国人,可能存在一定的偏倚;第二,各研究在用药剂量、疗程设定及联合用药方案上存在异质性,可能掩盖最优给药策略的识别。
综上所述,现有证据表明酪酸梭菌活菌散可有效治疗新生儿黄疸,降低胆红素水平,缩短黄疸消失时间,提升临床治疗总有效率,降低不良反应发生率。鉴于纳入研究在人群代表性、黄疸类型覆盖及干预方案统一性等方面存在局限,上述结论仍需更多高质量、多中心随机对照试验加以验证。
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