铁死亡是一种铁依赖性氧化型细胞死亡，目前已被证实是诱发骨关节炎的重要因素。但现有治疗方案存在短板：治疗后无法安全清除铁螯合物，这类复合物在局部蓄积会造成铁离子二次释放、引发氧化应激，进而持续损伤组织。

2026年6月12日，首都医科大学张明珠、上海交通大学崔文国、Wang Fei共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Closed-loop iron chelate recycling via molecularly imprinted hydrogels suppresses ferroptosis”的研究论文。本研究构建一种水凝胶体系，借助人工设计的分子识别位点，实现铁螯合物的选择性识别与清除。

该体系将铁螯合物的结构特征整合至水凝胶网络中，可在复合物被细胞外排后将其捕获并清除，避免其再次进入细胞以及发生无序降解。相较于非印迹材料，该体系对螯合物的清除效率与特异性均大幅提升。细胞及动物模型实验证实，该体系可恢复铁稳态、抑制铁死亡并保护软骨组织完整。本研究建立了调控铁稳态的闭环治疗策略，也为治疗各类铁代谢异常相关退行性疾病提供了可通用的材料学技术思路。

铁死亡是一种以细胞内铁稳态失衡为特征的程序性细胞死亡，其在骨关节炎(OA)中的作用受到越来越多的关注。在各类靶向铁死亡的治疗手段中，螯合疗法被证实是一种有效干预方式。铁螯合剂可降低细胞内外游离铁离子浓度，显著抑制活性氧(ROS)生成与线粒体损伤，进而阻断铁死亡进程。然而，这类药物虽在铁死亡早期具备疗效，但在体内代谢与清除方面仍存在突出难题。

去铁胺(DFO)、去铁酮(DFX)等传统铁螯合剂以及纳米递送体系，往往无法及时清除已结合铁离子的螯合物，在关节腔这类密闭、血流量低的部位问题尤为明显。最终导致螯合物在局部蓄积，引发一系列不良反应。首先，滞留于局部的螯合复合物可通过胞吞作用被周边细胞再次摄取，造成细胞铁离子过度耗竭或诱发氧化应激，加重继发性细胞损伤。其次，多数螯合材料具备缓释特性，使得局部环境中的螯合复合物会逐步分解、释放铁离子，造成局部铁浓度回升，诱发继发性铁死亡或活性氧爆发。此外，螯合复合物可被免疫系统识别为危险信号，激活局部免疫反应并诱发慢性炎症，进一步加剧组织损伤与病变进展。综上，尽管螯合疗法理论上可干预铁死亡，但螯合产物难以实现有序代谢与安全清除，极大限制了其治疗效果，还可能引发新一轮细胞损伤。该问题已成为铁死亡干预策略走向临床应用的主要阻碍，研发可精准识别并回收铁螯合物的新型体系迫在眉睫。

针对上述螯合物回收难题，本研究构建分子印迹水凝胶微球(MIHM)体系。该体系可在螯合物被细胞外排后对其进行精准识别与高效回收，避免螯合物扩散及被细胞再次摄取。分子印迹技术(MIT)以铁螯合物为模板分子、功能单体与交联剂为原料，在水凝胶微球内部构建分子识别位点，使制备所得微球可特异性结合目标复合物。本研究选用介孔聚多巴胺(mPDA)作为功能材料，用于清除细胞内过量铁离子。mPDA富含酚羟基与氨基，可与亚铁离子(Fe²⁺)形成稳定复合物，同时兼具抗氧化能力。本研究以mPDA–Fe复合物为模板制备水凝胶微球，该微球可识别复合物的形态与表面官能团；当mPDA–Fe释放至胞外后，即可被MIHM精准捕获并高效吸附。

图形摘要（图源自Nature Communications ）

与非印迹水凝胶微球(NIHM)相比，MIHM对mPDA-Fe的回收效率提升7倍。经过多次吸附-解吸循环后，其吸附量(Q)的波动值仅为平均值的3%，说明MIHM不仅对底物具有高度特异性，且吸附性能稳定性优异。该策略既能有效阻断螯合物“自由扩散-细胞再摄取”的通路，又可依托水凝胶材料良好的生物可降解性实现后续自主清除。这种闭环调控体系构建了铁螯合、胞外排出至回收清除的完整治疗流程，突破了传统生物纳米材料在体内代谢失控、清除不彻底的短板，也为OA及其他铁过载相关疾病的精准治疗提供了新方案。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74330-3