长期在体内生产治疗性蛋白质以及开发能够引发针对主要病原体的广泛中和抗体（bNAbs）的疫苗面临着诸多挑战。

2026年4月16日，洛克菲勒大学Michel C. Nussenzweig团队在Science 在线发表题为“B lymphocyte protein factories produced by hematopoietic stem cell gene editing”的研究论文，该研究介绍了一种利用少量造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的替代基因编辑方法，以实现抗体或载货蛋白的长期、高水平表达。

在小鼠中，从移植的 HSPCs 中获得的编辑后的 B 淋巴细胞通过同源抗原被激活，经历克隆扩增，并发育成专门合成抗体或载货蛋白的浆细胞。这些细胞产生了针对 HIV-1、疟疾或一种能提供普遍保护作用的抗流感病毒 bNAbs（可抵御异源性致命挑战）的持久、治疗性水平的血清抗体。总之，该研究的数据为利用自身扩增的 B 细胞蛋白质工厂进行疾病预防或治疗的细胞疗法方法提供了一个范例。

疫苗能够诱导产生针对特定病原体的持久抗体反应，从而控制、消除或预防感染。然而，在某些情况下，比如针对艾滋病病毒、流感或疟疾，要引发有效的、持久的抗体反应一直是个难题。不过，极少数人能够产生广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bNAbs），当这些抗体被被动地施用于他人身上时，能够起到保护和治疗感染的作用。

尽管通过疫苗来诱导产生 bNAbs 是一项重要任务，但仍存在诸多障碍，这些障碍可能会被克服，也可能无法被克服。这些障碍包括难以触及的表位，需要极高的体细胞突变水平才能实现，bNAb 产生前体细胞的相对稀缺性，抗体介导的遮蔽效应，以及需要大量的体细胞超突变才能生成 bNAbs。

造血干细胞中的免疫球蛋白基因位点可以通过 CRISPR-Cas9 技术进行编辑，以编码特定的抗体以及额外的载货蛋白。当将其移植到小鼠体内时，经过基因编辑的造血干细胞会发育成表达所期望的抗体和载货蛋白的 B 淋巴细胞，并在免疫接种前完成这一过程。通过免疫接种使小鼠接触同种抗原，可诱导插入抗体产生持久且高浓度的血清滴度，这种滴度可通过加强免疫接种而进一步提高。

一种细胞疗法的原型方案（图源自Science ）

仅需极少量编辑过的造血干细胞（约 7000 个）就能达到治疗水平的抗体浓度。此外，编辑过的造血干细胞组合可以同时产生针对同一抗原的不同抗体。所得到的滴度足以中和 HIV-1、抑制恶性疟原虫穿过肝细胞，并保护小鼠免受异源性致命流感感染。最后，编辑过的人类造血干细胞在免疫缺陷小鼠模型中产生了表达特定抗体的人类 B 淋巴细胞。

总之，少量经过修饰的造血干细胞能够发育成 B 淋巴细胞，这些细胞会因抗原刺激而进行克隆性扩增，从而产生高浓度的持久性保护性或治疗性抗体以及/或者载荷蛋白。若在递送和安全性方面能取得进一步的进展，该系统将具有未来的治疗潜力。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz8994