癌细胞有多挑食？有的爱糖，有的爱特定氨基酸。口腔鳞状细胞癌就是后一种典型：它格外偏爱一种叫甲硫氨酸的必需氨基酸。这种挑剔既是它的生存之道，也可能成为它的致命弱点。

口腔鳞状细胞癌占口腔恶性肿瘤的九成以上，是头颈部最常见的癌症类型之一。手术、放疗、化疗轮番上阵，但患者五年生存率仍然只有一半出头，复发和颈部淋巴结转移是主要难题。

最近，Journal of Controlled Release发表的一项研究给出了一条新思路：与其和癌细胞硬碰硬，不如断了它的口粮，用一种经过基因改造的沙门氏菌，专门在肿瘤局部消耗甲硫氨酸，让癌细胞饿得动不了。

口腔鳞癌的甲硫氨酸“胃口”出奇大

研究团队首先翻遍了大型数据库中的肿瘤代谢和基因表达数据，发现一个有趣的现象：在多种实体瘤中，口腔鳞癌细胞的甲硫氨酸含量高得突出。与癌旁正常组织相比，口腔鳞癌组织的甲硫氨酸代谢通路活性明显更强，而且活性越高，患者的生存期越短。更直观的证据来自唾液：口腔鳞癌患者唾液中的甲硫氨酸浓度显著高于健康人。换句话说，这种肿瘤不仅大量囤积甲硫氨酸，还可能通过唾液把多余的部分排出去，成为一个潜在的检测指标。

实验室里的功能实验进一步证实了这一点。把三株口腔鳞癌细胞放在缺乏甲硫氨酸的培养基里，它们的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力全部受到明显抑制，细胞开始凋亡或停滞在细胞周期中。有意思的是，即使给细胞补充甲硫氨酸的前体物质同型半胱氨酸，也无法挽回局面。这说明这些癌细胞离不开的是甲硫氨酸本身，而不是它的代谢前体。研究者把这种现象称为“甲硫氨酸成瘾”。

节食疗法虽有效，但副作用太大

既然癌细胞这么依赖甲硫氨酸，那让患者少吃含甲硫氨酸的食物不就行了？研究者确实在小鼠身上试了一下。给荷瘤小鼠喂食低甲硫氨酸饲料后，皮下移植瘤的生长受到了抑制，肿瘤体积缩小了约三成。但代价也很大：小鼠在第4天开始出现明显的体重下降。全身性的甲硫氨酸缺乏会带来消化功能障碍、骨髓抑制等问题，这在临床上很难推行。换句话说，节食这条路走不通，需要一种更聪明的办法。只把肿瘤局部的甲硫氨酸降下来，不影响全身。

SGN1：一款会“找上门”的活体药物

研究团队选用了一种减毒的鼠伤寒沙门氏菌VNP20009作为载体。这种菌有一个特殊本领：它特别喜欢往肿瘤组织里钻，因为肿瘤内部缺氧、免疫环境特殊，对细菌来说是个舒适的窝。研究者给这个菌装上了过表达L-甲硫氨酸酶的基因，构建出工程菌株SGN1。简单说，SGN1进入体内后会主动聚集到肿瘤部位，然后在原地大量分泌甲硫氨酸酶，把肿瘤微环境里的甲硫氨酸分解掉。

体外实验证实，SGN1确实能高效表达有活性的甲硫氨酸酶，与肿瘤细胞共培养时，以剂量依赖的方式抑制细胞生长。

瘤内注射：效果看得见，不伤全身

在CAL-27细胞建立的皮下移植瘤模型中，单次瘤内注射SGN1就能显著抑制肿瘤生长，高剂量组（2×10⁶ CFU）的肿瘤体积和重量都远小于对照组。关键证据来自LC-MS检测：SGN1处理组肿瘤组织内的甲硫氨酸水平明显下降，但血浆中的甲硫氨酸水平纹丝不动。这意味着SGN1确实做到了“局部消耗”。另一株HSC-6模型中也得到了完全一致的结果。

细菌定植分析显示，注射后第30天，SGN1仍能在肿瘤组织中被检测到，而肝脏等正常器官中几乎找不到它的踪影。这种长期的肿瘤特异性定植能力，是传统药物难以企及的。

图1：瘤内注射SGN1降低肿瘤局部甲硫氨酸水平并有效抑制OSCC皮下移植瘤生长

静脉注射同样有效，还能拦住淋巴结转移

口腔鳞癌最让人头疼的问题之一是容易转移到颈部淋巴结。为了更贴近临床真实情况，研究者构建了原位舌癌模型，直接把肿瘤细胞注射到小鼠舌头上。然后通过尾静脉注射SGN1，模拟临床上的全身给药。

结果显示，静脉注射SGN1同样显著抑制了舌部原发肿瘤的生长，Ki-67染色显示肿瘤细胞增殖活性大幅下降。更令人鼓舞的是，颈部淋巴结中CK5/6阳性的转移性肿瘤细胞也明显减少，说明SGN1不仅控制原发灶，还能抑制局部扩散。

LC-MS再次确认：肿瘤组织内甲硫氨酸下降，血清水平不变。细菌分布研究显示，单次静脉注射后第1、5、7天，SGN1在肿瘤组织中的数量远高于肝、肺、肾等器官，而非肿瘤器官中的细菌会被快速清除。

图2：静脉注射SGN1选择性定植于肿瘤并抑制原位OSCC进展

患者来源类器官也有效，安全且有“急停开关”

为了让结果更贴近真实患者，研究者还用了两例口腔鳞癌患者的手术标本构建了肿瘤类器官。将SGN1与类器官共培养72小时后，EdU阳性增殖细胞和活细胞区域都显著减少。这说明SGN1不是只在细胞系里有效，对真实患者的肿瘤组织同样有杀伤力。

图3：SGN1抑制患者来源OSCC类器官的肿瘤细胞增殖

安全性方面，静脉注射SGN1后小鼠的血常规、肝肾功能指标与对照组没有显著差异，心肝脾肺肾的组织结构也保持完好。此外，SGN1对环丙沙星等多种临床常用抗生素敏感，一旦出现意外情况，用抗生素就能在几小时内把它从血液和组织中清除干净。这相当于给这个活体药物装了一个急停开关。

总结

口腔鳞状细胞癌对甲硫氨酸存在一种近乎成瘾的依赖，这既是它生长的燃料，也是它最容易被攻击的弱点。基因工程沙门氏菌SGN1通过肿瘤特异性定植和局部甲硫氨酸消耗，在皮下、原位移植瘤以及患者来源类器官模型中均实现了显著且安全的抗肿瘤效果，同时避免了饮食限制带来的全身毒性。这种精准代谢干预策略，为甲硫氨酸成瘾性肿瘤提供了一条全新的治疗路径，向临床转化迈出了坚实一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mao P, Wang X, Peng Y, et al. Genetically engineered Salmonella, SGN1, as a tumor microenvironment-targeting modality capable of methionine reduction for oral squamous cell carcinoma.J Control Release. 2026;393:114781. doi:10.1016/j.jconrel.2026.114781IF: 11.5Q1